Усиление экскреции

При повторном введении веществ, активно выводящихся через почки, нередко отмечается усиление этого процесса. Так, значительно повышается, при повторном приеме, почечное выделение парааминогиппуровой кислоты. Ежедневное, в течение 8 дней, введение крысам самцам этого вещества в количестве 3 грамм в сутки приводит к более чем двукратному увеличению содержания вещества в моче (в сравнении с количеством, выделенным после первого введения).

Аналогичные наблюдения сделаны и для некоторых других веществ. Так, при повторном введении ускоряется выведение из организма пенициллина. Неспецифический характер ускорения почечного выведения веществ с кислотными свойствами при их повторном введении предполагает возможность развития перекрестной толерантности. Например, при длительном назначении парааминогиппуровой кислоты увеличивается клиаренс таких веществ как пробеницид, фенолрот, пенициллин, сульфаметоксипиридазин и др. Этот эффект угнетается ингибиторами белкового синтеза. Можно сделать вывод о возможности индукции синтеза белков, ответственных аз активный печеночный транспорт, самим же транспортируемыми веществами.

Изменение распределения

Изменение характера распределения токсиканта можно рассматривать как одну из причин формирования толерантности. Однако экспериментальные и клинические данные, подтверждающие это предположение, практически отсутствуют. Для отдельных веществ (например, хлордиазепоксида) у толерантных животных отмечается снижение проницаемости гематоэнцефалического барьера. Однако клиническое значение этого явления остается не ясным.

Изменение рецепторов и реактивных систем

Для большого количества ксенобиотиков толерантность формируется вследствие количественных и качественных изменений рецепторов или связанных с ними реактивных систем. Следует выделить следующие причины толерантности:

- снижение способности связываться с рецептором;

- увеличение числа рецепторов;

- снижение эффективности реактивных систем, связанных с рецептором-мишенью для токсиканта.

Эти изменения могут развертываться изолированно или в комбинации, вследствие чего и скорость наступления толерантности различна при действии различных веществ.