Другие метаболические нарушения

У больных с печёночной энцефалопатией часто развивается алкалоз. Это может быть связано с токсической стимуляцией дыхательного центра аммиаком, с введением щелочных соединений, например цитрата при переливании крови, с вве­дением калия или с гипокалиемией.

При синтезе мочевины расходуется бикарбонат. Снижение активности цикла мочевины ведет к повышению уровня бикарбоната в плазме, разви­тию метаболического алкалоза, возрастанию экс­креции аммиака почками [26].

Гипоксия увеличивает чувствительность голов­ного мозга к аммиаку. Стимуляция дыхательного центра ведёт к увеличению глубины и частоты дыхания, в результате развиваются гипокапния и снижение церебрального кровотока. Увеличение содержания в крови органических кислот (лактата и пирувата) коррелирует со снижением рСО₂.

Любые сильнодействующие диуретики могут ус­корить развитие печёночной комы. Это может быть связано с гипокалиемией [16] и алкалоза, способ­ствующего прохождению ионов аммиака через ге­матоэнцефалический барьер. Помимо гипокалие­мии, другие электролитные нарушения или усилен­ный диурез также может стимулировать развитие энцефалопатии.

Имеется сходство между нейроинтоксикацией марганцем и печёночной энцефалопатией. У боль­ных циррозом печени с энцефалопатией уровень марганца в крови и головном мозге повышен; кро­ме того, у них выявляется усиление сигнала от бледного шара при МРТ [30]. Такие же изменения при МРТ выявляются, однако, и у больных цир­розом печени без энцефалопатии [71], поэтому связь между уровнем марганца и печёночной эн­цефалопатией остаётся недоказанной.

НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ

В опытах на собаках гепатэктомия приводила к смерти от гипогликемической комы. У больных с хроническими заболеваниями печени редко наблю­даются гипогликемические состояния, однако они могут осложнить течение фульминантною гепати­та (см. главу 8).

a-Кетоглугаровая и молочная кислоты поступа­ют из периферических тканей в метаболический пул печени. При неврологических нарушениях со­держание этих кислот в крови возрастает, что сви­детельствует о тяжести поражения печени. Сни­жение содержания в крови кетоновых тел также отражает выраженность нарушений печёночных функций. По мере усугубления печёночной недо­статочности наблюдается прогрессирующее нару­шение обмена углеводов.

Заключение

Единого механизма, объясняющего развитие печёночной энцефалопатии, не существует. Мозг контролирует наше поведение при помощи мно­гочисленных тормозных и возбуждающих прово­дящих путей. Хотя нейромедиаторы образуются в самом мозге, они зависят от поступающих изда­лека влияний и субстратов (рис. 7-10). При печё­ночной недостаточности или при наличии порто-системных шунтов возникает сложный комплекс нарушений, влияющих на многочисленные ней­ромедиаторные системы.

Из всех описанных выше нарушений действие аммиака является ведущим в патогенезе печёноч­ной энцефалопатии, в то время как нарушения глутаминовой, серотониновой нейропередачи, а также нейропередачи, связанной с эндогенными бензодиазепинами, требуют дальнейшего изучения. Роль ложных нейромедиаторов и ГАМ К представ­ляется менее убедительной, чем предполагалось вначале.

Метаболические процессы в головном мозге при заболеваниях печени, без сомнения, нарушены. Вероятно, это следствие, а не причина изменений, наблюдаемых в нейромедиаторных системах. При хронических заболеваниях печени выявляются под­линно структурные изменения в головном мозге, сопровождающиеся нарушенным функциониро­ванием нейротрансмиттерных систем. Такой мозг становится чрезмерно чувствительным к воздей­ствию вредных факторов: опиатов, электролитных нарушений, сепсиса, артериальной.гипотензии, гипоксии, что не отмечается в норме.

Лечение печёночной энцефалопатии [41]

Лечение печёночной энцефалопатии (табл. 7-5) можно разделить на три основных пункта:

1. Установление и устранение факторов, способ­ствующих развитию печёночной энцефалопатии.

2. Меры, направленные на снижение образования и абсорбции аммиака и других токсинов, образую­щихся в толстой кишке. Они включают уменьшение количества и модификацию пищевых белков, изме­нение кишечной микрофлоры и внутрикишечной

Таблица 7-5. Лечение печёночной прекомы и комы

Острая печёночная энцефалопатия:

1. Выявляют факторы, способствующие развитию энце­фалопатии.

2. Очищают кишечник от азотсодержащих веществ: а) останавливают кровотечение б) делают фосфатную клизму

3. Назначают безбслковую диету и по мере выздоровле­ния медленно повышают содержание белка в пище

4. Назначают лактулозу или лактитол

5. Назначают неомицин внутрь по 1г 4 раза в сутки в течение 1 нед

6. Поддерживают калорийность пищи, количество жид­кости и электролитный баланс

7. Отменяют диуретики, контролируют уровень элект­ролитов в сыворотке крови

Хроническая печёночная энцефалопатия:

1. Избегают применения азотсодержащих лекарств

2. Ограничивают содержание белка в пище в пределах переносимого — около 50 г в сутки, рекомендуя по­треблять в основном растительные белки

3. Обеспечивают опорожнение кишечника по меньшей мере 2 раза в день

4. Назначают лактулозу или лактитол

5. При ухудшении состояния переходят на лечение, при­меняемое при острой энцефалопатии

среды (антибиотики, лактулоза или лактитол), сти­муляцию опорожнения толстой кишки (клизмы, лактулоза или лактитол).

3. Назначение препаратов, модифицирующих соотношение нейромедиаторов прямым (бромокриптин, флумаземил) или непрямым (аминокис­лоты с разветвлённой цепью) путём. В настоящее время в клинической практике эти методы приме­няются мало.

Выбор метода лечения зависит от клинической картины: субклинической, острой или персисти­рующей хронической энцефалопатии.

Рис. 7-10. Многофакторный механизм развития печёночной энцефалопатии. Нарушение нейромедиаторных систем приводит к тому, что головной мозг ста­новится более чувствительным к другим повреждающим факторам, включая нар­котики, сепсис, гипоксию и артериальную гипотензию.

ДИЕТА

При острой печёночной энцефалопатии коли­чество пищевых белков необходимо уменьшить до 20 г в сутки. Калорийность пищи поддерживают на уровне 2000 ккал в сутки или выше при приёме внутрь или парентеральном питании.

Во время выздоровления содержание белка уве­личивают на 10 г через день. При возникновении рецидива энцефалопатии возвращаются к преды­дущему уровню белка в пище. У больных, выздо­равливающих после острого эпизода комы, содер­жание белка в пище вскоре доводят до нормы. При хронической энцефалопатии больным необходи­мо постоянно ограничивать количество пищевых белков во избежание развития психопатологичес­ких симптомов [68]. Обычное содержание белка в пище составляет 40—60 г в сутки.

Растительные белки переносятся лучше, чем животные [72]. У них меньший аммониегенный эффект и они содержат мало метионина и арома­тических аминокислот. Кроме того, растительные белки оказывают более выраженное слабительное действие, при их применении увеличивается по­ступление пищевых волокон; это ведёт к усиле­нию связывания и выведения азота, содержащего­ся в бактериях толстой кишки [77]. Приём расти­тельной пищи может быть затруднен из-за развития метеоризма, диареи и вздутия живота.

В острых случаях можно полностью исключить из пищи белки на срок от нескольких дней до не­скольких недель — это не принесёт вреда больно­му. Даже при хронической энцефалопатии у боль­ных, у которых потребление пищевых белков ог­раничивалось в течение многих месяцев, редко встречаются клинические признаки белковой не­достаточности. Ограничение белка показано толь­ко больным с признаками энцефалопатии. В ос­тальных случаях при заболеваниях печени можно успешно назначать высокобелковую диету; это достигается одновременным применением лакту­лозы или лактитола.

АНТИБИОТИКИ

Назначаемый перорально неомицин успешно уменьшает образование азотистых соединений в кишечнике [20|. Несмотря на то что только не­большое количество этого препарата всасывается из кишечника, его можно обнаружить в крови боль­ных, поэтому длительное применение неомицина может привести к снижению слуха или глухоте. Его следует назначать только в острых случаях по 4—6 г/сут в несколько приёмов в течение 5—7 дней. При этом улучшение клинического состояния боль­ных сложно связать с изменением фекальной мик­рофлоры |20|.

Метронидазол в дозе 200 мг 4 раза в сутки внутрь, по-видимому, действует так же эффективно, как и неомицин [40]. Его не следует применять в тече­ние длительного времени из-за дозозависимого токсического воздействия на ЦНС. При острой печёночной коме назначают лактулозу, а если её действие наступает медленно или оказывается не­полным, добавляют неомицин. Эти два препарата являются синергистами [76], вероятно потому, что воздействуют на разные группы бактерий.

ЛАКТУЛОЗА (рис. 7-11) [8] И ЛАКТИТОЛ (табл. 7-6)

Слизистая оболочка кишечника человека не со­держит ферменты, расщепляющие эти синтетические дисахариды. Принимаемая перорально, лактулоза достигает слепой кишки, в которой она расщепля­ется бактериями с образованием преимущественно молочной кислоты; рН каловых масс понижается. Это способствует росту бактерий, расщепляющих лактозу; при этом рост аммониегенных микроорга­низмов, таких как бактероиды, подавляется. Лакту­лоза может «детоксицировать» жирные кислоты с короткой цепью, образующиеся при наличии крови и белков. В присутствии лактулозы и крови бакте­рии толстой кишки в основном расщепляют лакту­лозу [47]. Это имеет особое значение при печёноч­ной энцефалопатии, вызванной кровотечением. При применении лактулозы осмотическое давление в тол­стой кишке повышается.

Механизм действия этого препарата точно не из­вестен. Кислая реакция каловых масс может умень­шить ионизацию и, следовательно, абсорбцию ам­миака, а также аминов и других токсичных азотсо­держащих соединений; при этом содержание аммиака в кале не возрастает. В толстой кишке лак­тулоза более чем в 2 раза увеличивает образование бактерий и растворимых соединений азота [77]. В результате азот не абсорбируется в виде аммиака и уменьшается образование мочевины [77].

При назначении лактулозы нужно стремиться к образованию у больного кислого кала без диареи. Препарат назначают в дозе 10—30 мл 3 раза в сут­ки, что приводит к двукратной дефекации полу­жидким калом.

Таблица 7-6. Эффективность лактитола по сравне­нию с лактулозой

Сходное действие в толстой кишке

Столь же эффективен при печёночной энцефалопатии

Действует более быстро

Более удобен в употреблении (порошкообразный)

Менее сладкий

В меньшей степени вызывает диарею и метеоризм

Рис. 7-11. Лактулоза достигает толстой кишки в неизме­нённом виде. Там под влиянием бактерий она расщеп­ляется с образованием органических кислот, в результа­те формируется кислый кал. Этот процесс вызывает ионизацию аммиака в толстой кишке и снижение его всасывания.

Побочные эффекты включают в себя метеоризм, диарею и боли в кишечнике. Диарея может быть настолько сильной, что уровень натрия в сыво­ротке крови превышает 145 ммоль/л, уровень ка­лия снижается и развивается алкалоз. Объём цир­кулирующей крови уменьшается, в результате чего нарушается функция почек. Такие осложнения раз­виваются особенно часто, если суточная доза пре­парата превышает 100 мл. Некоторые побочные эффекты могут быть связаны с примесью в сиропе лактулозы других Сахаров. Кристаллическая лак­тулоза может оказаться менее токсичной.

Лактитол (бета-галактозидсорбитол) представля­ет собой второе поколение дисахаридов. Его лег­ко получать в химически чистой кристалличес­кой форме, из которой можно приготовить поро­шок. Этот препарат не инактивируется и не абсорбируется в тонкой кишке, но расщепляется бактериями толстой кишки [53]. Порошкообраз­ный лактитол более удобен в употреблении, чем жидкая лактулоза, и может быть использован как сахарозаменитель. Он приятнее на вкус и менее приторный. Суточная доза составляет приблизи­тельно 30 г.

Лактитол так же эффективен при лечении хро­нической [44] и острой портосистемной энцефа­лопатии, как и лактулоза. Лактитол действует бы­стрее лактулозы и в меньшей степени вызывает диарею и метеоризм [10, 44].

Лактулозу и лактитол используют для лечения субклинической формы печёночной энцефалопа­тии [46]. При их применении улучшаются резуль­таты психометрических тестов. В дозе 0,3—0,5 г/кг в сутки лактитол хорошо переносится больными и достаточно эффективен [61].

Очищение кишечника при помощи слабительных средств. Печёночная энцефалопатия развивается на фоне запоров, а ремиссии связаны с возобновлени­ем нормального действия кишечника. Поэтому у больных с печёночной энцефалопатией необходи­мо обратить особое внимание на роль клизм и очи­щения кишечника сульфатом магния. Можно при­менять клизмы с лактулозой и лактозой, а после них — с чистой водой [73]. Все клизмы должны быть нейтральными или кислыми, чтобы понизить абсорбцию аммиака. Клизмы с сульфатом магния могут привести к опасной для больного гипермаг­ниемии [15]. Фосфатные клизмы безопасны.

ДРУГИЕ ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

Больные с печёночной энцефалопатией крайне чувствительны к седативным препаратам, поэтому по возможности следует избегать их применения. Если у больного предполагают передозировку та­ких препаратов, то необходимо ввести соответству­ющий антагонист. Если больного невозможно удер­жать в постели и необходимо его успокоить, назна­чают небольшие дозы темазепама или оксазепама. Морфин и паральдегид абсолютно противопоказа­ны. Хлордиазепоксид и геминеврин рекомендуют пациентам, страдающим алкоголизмом с надвига­ющейся печёночной комой. Больным с энцефало­патией противопоказаны препараты, о которых известно, что они могут вызвать печёночную кому (например, аминокислоты и диуретики для при­менения внутрь).

Недостаток калия можно восполнить фруктовы­ми соками, а также шипучим или медленно раство­римым хлоридом калия. При неотложной терапии хлорид калия можно добавить в растворы для внут­ривенного введения.

ЛЕВОДОФА И БРОМОКРИНТИН

Если портосистемная энцефалопатия связана с нарушением в дофаминергических структурах, то восполнение запасов дофамина в головном мозге должно улучшить состояние больных. Дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер, но это может сделать его предшественник — леводофа. При острой печёночной энцефалопатии этот препарат может оказать временное активирующее действие [37], однако он эффективен только у не­большого числа больных.

Бромокриптин представляет собой специфичес­кий агонист дофаминовых рецепторов с пролонги­рованным действием. Назначаемый в дополнение к малобелковой диете и лактулозе, он приводит к улучшению клинического состояния, а также пси­хометрических и электроэнцефалографических дан­ных у больных с хронической портосистемной эн­цефалопатией [42]. Бромокриптин может оказаться ценным препаратом для отдельных больных с пло­хо поддающейся лечению хронической портальной энцефалопатией, резистентной к ограничению белка в диете и лактулозе, развившейся на фоне устойчи­вой компенсации функции печени.

ФЛУМАЗЕНИЛ

Этот препарат является антагонистом бензодиазепиновых рецепторов и вызывает временное, не­устойчивое, но отчётливое улучшение состояния приблизительно у 70 % больных с печёночной эн­цефалопатией, связанной с ФПН или циррозом печени [4, 25]. Рандомизированные исследования подтвердили этот эффект и показали, что флумазенил может препятствовать действию лигандов, агонистов бензодиазепиновых рецепторов, которые образуются in situ в головном мозге при печёноч­ной недостаточности [57]. Роль этой группы пре­паратов в клинической практике в настоящее время изучается.

АМИНОКИСЛОТЫ С РАЗВЕТВЛЁННОЙ ЦЕПЬЮ

Развитие печёночной энцефалопатии сопровож­дается изменением соотношения между аминокис­лотами с разветвлённой цепью и ароматическими аминокислотами. Для лечения острой и хроничес­кой печёночной энцефалопатии применяются ин­фузии растворов, содержащих большую концент­рацию аминокислот с разветвлённой цепью. По­лученные результаты крайне противоречивы. Это, вероятно, связано с использованием в подобных исследованиях различных типов аминокислотных растворов, разных путей их введения и различия­ми в группах больных. Анализ контролированных исследований не позволяет однозначно говорить об эффективности внутривенного введения ами­нокислот с разветвлённой цепью при печёночной энцефалопатии [43].

Принимая во внимание высокую стоимость аминокислотных растворов для внутривенного введе­ния, трудно оправдать их использование при пе­чёночной энцефалопатии в тех случаях, когда уро­вень аминокислот с разветвлённой цепью в крови высок.

Несмотря на отдельные исследования, показы­вающие, что аминокислоты с разветвлённой це­пью, назначаемые внутрь, с успехом применяются при печёночной энцефалопатии [56], эффектив­ность этого дорогостоящего метода остаётся спор­ной [21, 41].

ОККЛЮЗИЯ ШУНТОВ

Хирургическое устранение портокавального шун­та может привести к регрессу тяжелой портосис­темной энцефалопатии, развившейся после его наложения. Для того чтобы избежать повторных кровотечений, перед выполнением этой операции можно прибегнуть к пересечению слизистой обо­лочки пищевода f9]. С другой стороны, шунт можно перекрыть при помощи рентгенохирургических методов с введением баллона [58] или стальной спирали [14]. Эги методы можно также применить для закрьпия спонтанных спленоренальных шунтов [28].

ПРИМЕНЕНИЕ ИСКУССТВЕННОЙ ПЕЧЕНИ

У больных циррозом печени, находящихся в коме, не прибегают к сложным методам лечения с применением искусственной печени. Эти больные либо находятся в терминальном состоянии, либо выходят из комы без этих методов. Лечение с по­мощью искусственной печени обсуждается в раз­деле, посвящённом острой печёночной недостаточ­ности (см. главу 8).

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ

Этот метод может стать окончательным реше­нием проблемы печёночной энцефалопатии. У одного больного, страдавшего энцефалопатией на протяжении 3 лет, в течение 9 мес после транс­плантации наблюдалось заметное улучшение [51]. У другого больного с хронической гепатоцеребральной дегенерацией и спастической параплегией со­стояние значительно улучшилось после ортотопической пересадки печени [59] (см. главу 35).