Поздние

Слабость

Миалгии

Раздражительность

Тревожность и депрессия

Уменьшение массы тела

Диарея

Алопеция

Миелосупрессия

Бактериальные инфекции

Появление аутоиммунных антител

Нейропатия зрительного тракта

Обострение красного плоского лишая

Рис. 17-23. ИФН (исходно 10⁶ ЕД/м²) вводили 3 раза в неделю в течение 12 нед HBsAg- и HBeAg-положительному больному с хроническим гепатитом. Уровень HBV-ДНК и HBV-ДНК-полимеразы снизился до неопределяемого параллельно снижению титров HBsAg и HBeAg. Повысилась активность АсАТ, которая затем снизилась до верхней границы нормы.

Лечение ИФН, несомненно, эффективно [131]. По данным метаанализа 15 контролированных ис­следований эффективности ИФН, у HBeAg-положительных больных отмечается в 4 раза более час­тое исчезновение HBsAg и в 3 раза более частое исчезновение HBeAg по сравнению с контролем (табл. 17-18 и 17-21) [175].

Больные с декомпенсированным циррозом стра­дают от побочных эффектов, особенно от инфек­ций, которые служат поводом для прекращения ле­чения ИФН или снижения дозы. В группе А по Чайлду даже низкие дозы (например, 1 млн ЕД 3 раза в неделю) дробно вводимого ИФН-а могут оказаться эффективными, но в группах В или С результаты лечения плохие и наблюдается множе­ство побочных эффектов [144].

Рис. 17-24. ИФН, используемый для лечения хронического гепатита В, действует как иммуномодулятор, приводя к ис­чезновению в крови HBeAg и HBV-ДНК в 30-40% случаев, и в меньшей степени как антивирусный препарат, обуслов­ливая элиминацию HBsAg менее чем в 5% случаев.

Эффективность лечения ИФН-a выражалась в длительной ремиссии заболевания печени у 8 из 15 больных с хронической HBV-инфекцией и гло­мерулонефритом [29]. В течении заболевания по­чек обычно отмечается улучшение.

Эти результаты получены у взрослых больных белой расы с хорошим общим состоянием и ком­пенсированным заболеванием печени. Менее бла­гоприятные результаты получены у больных, ки­тайцев по происхождению, среди которых обостре­ния после ремиссии, достигнутой с помощью ИФН, наблюдаются у 25%, а HBV-ДНК перестаёт выявляться только у 17 % больных, у которых ис­чезает HBeAg [115].

ИФН может быть эффективным у детей [97]. Общая доза 7,5 млн ЕД/м² при введении 3 раза в неделю в течение 6 мес привела у 30% к развитию сероконверсии HBeAg в анти-НВе [5].

Низкий показатель успешных результатов в со­четании с высокой стоимостью лечения [176] и по­бочными эффектами затрудняют подбор больных для лечения ИФН. Оно показано медицинским ра­ботникам (хирурги, стоматологи, медсестры, сту­денты-медики, лаборанты) и лицам, часто меняю­щим полового партнёра. Наибольшая эффектив­ность лечения наблюдается у лиц, перенёсших острый вирусный гепатит, имеющих высокую ак­тивность АлАТ и низкий уровень виремии (табл. 17-20) [43].

Мутации HBV

Специфические мутации core-протеина препят­ствуют осуществлению Т-клетками своей функции при более поздней стадии хронической HBV-инфекции и способны снизить эффективность лече­ния ИФН. Эти мутации развиваются на протяжении заболевания и влияют на способность иммун­ного распознавания организмом хозяина [73]. Дан­ные некоторых исследований о связи мутаций с плохим ответом на ИФН противоречивы и не под­тверждены в других исследованиях [9]. Появление рге-core-мутантов на фоне терапии обычно пред­вещает неудачу в попытках избавления от вируса, но изменения в core-области не влияют на исход заболевания в целом [62]. Pre-core-мутанты могут обусловить тяжёлые рецидивы HBV-инфекции после трансплантации печени.

Таблица 17-20. Факторы, определяющие ответ боль­ных хроническим гепатитом В на противовирус­ную терапию

Благоприятные

Женский пол

Гетеросексуальность

Приверженность лечению

Малая давность инфекции

Высокая активность трансаминаз сыворотки

Наличие гистологических признаков активности

Низкий уровень HBV-ДНК

Неблагоприятные

Гомосексуализм ВИЧ-инфекция

Давнее инфицирование

Восточное происхождение

При наблюдении в течение 3—7 лет за 23 боль­ными, ответившими на лечение ИФН, обострение выявлено у 3, в то время как 20 оставались HBeAg-отрицательными и бессимптомными, а 13 стали HBsAg-отрицательными [101].

Аналоги нуклеозидов

В настоящее время исследуется эффективность аналогов нуклеозидов в лечении хронической HBV-инфекции. Аденин-арабинозид-5-монофосфат (АРА-АМФ) является синтетическим пуриновым нуклеозидом, обладающим противовирусной актив­ностью в отношении HBV. Ранние наблюдения под­твердили этот эффект, но дальнейшие исследова­ния не проводились из-за нейротоксичности (ми­алгии, периферическая невропатия), отмечавшейся на всем протяжении лечения. В недавних исследо­ваниях было показано, что в результате лечения АРА-АМФ у 37% больных с хронической HBV-ин­фекцией в крови исчезает HBV-ДНК, но полный и стойкий ответ достигается только при низком уровне репликации HBV [122]. Миалгии послужили при­чиной прекращения лечения у 47% больных.

Аналоги нуклеозидов не обладают собственной активностью против HBV и активируются энзима­ми, находящимися в клетках [159]. Эти энзимы высокоспецифичны для каждого вида хозяина (че­ловек или животное), каждого типа клетки и каж­дой стадии клеточного цикла. Это обусловливает трудности в сравнении данных экспериментальных исследований, проведённых, например, на культу­ре клеток животных, инфицированных гепаднави­русами, с данными, полученными при обследова­нии людей. Видовые особенности также могут обус­ловливать различия в токсичности этих соединений.

Новые пероральные аналоги нуклеозидов вклю­чают фиалуридин, ламивудин и фамцикловир. Профиль токсичности определяется их сродством к митохондриальной и ядерной ДНК. Если преоб­ладает сродство к ядерной ДНК, то токсичность проявляется в течение нескольких недель. Одна­ко если превалирует сродство к митохондриаль­ной ДНК, симптомы токсического действия по­являются лишь через несколько месяцев от начала лечения. Это можно объяснить большим функци­ональным резервом митохондрий и значительным количеством копий ДНК, приходящихся на одну митохондрию. Тяжёлые проявления токсического синдрома включают миопатию, невропатию, панк­реатит, нарушения функции печени и лактацидоз.

В предварительном исследовании выявлены хо­рошие результаты лечения фиалуридином со зна­чительным снижением уровня HBV-ДНК. Однако долгосрочное исследование было обоснованно при­остановлено в связи с развитием тяжёлой мито­хондриальной токсичности и летальными исхода­ми у добровольцев [123].

Ламивудин ингибирует обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV-PHK в HBV-ДНК. Лечение в дозах 100-300 мг/сут в течение 12 нед даёт обнадеживающие результаты. HBV-ДНК исчезает [53]. Контролированные ис­следования в настоящее время продолжаются. Осо­бое внимание должно уделяться возможной мито­хондриальной токсичности. Отмена препарата мо­жет сопровождаться обострением гепатита.

Ламивудин и фамцикловир применялись для предотвращения реинфицирования после транс­плантации у HBV-ДНК-положительных больных циррозом печени[67].

Кортикостероиды

Кортикостероиды усиливают репликацию вируса, а после их отмены отмечается «иммунный рикошет» в виде падения концентрации HBV-ДНК. После кортикостероидов назначают полный курс лечения ИФН. Но тяжёлым больным его не назначают, так как усиление иммунного ответа может приводить к печёночно-клеточной недостаточности [107]. Более того, контролированное исследование, сравниваю­щее монотерапию ИФН с лечением преднизолоном с последующим назначением ИФН, не выявило пре­имуществ комбинированной терапии [140]. Однако у больных с исходной активностью сывороточных трансаминаз менее 100 МЕ/л добавление к лечению преднизолона улучшало его результаты.

HBeAg- и HBV ДНК отрицательные больные

Для этих больных характерны более пожилой возраст и более поздняя стадия заболевания пече­ни. Специфического лечения для этой категории больных нет, оно в основном симптоматическое и включает весь комплекс известных средств. Урсо­дезоксихолевая кислота — безопасная, нетоксич­ная гидрофильная жёлчная кислота — ослабляет действие токсичных жёлчных кислот, задержива­ющихся у больных с гепатоцеллюлярным пораже­нием. В суточной дозе 500 мг она снижает актив­ность сывороточных трансаминаз у больных с хро­ническим гепатитом [34]. В некоторых случаях вы­являются анти-НВе, но при наличии в сыворотке HBV-ДНК [10].

Скрининг больных для выявления гепатоцеллюлярной карциномы

HBsAg-положительные больные, страдающие хро­ническим гепатитом или циррозом, особенно муж­чины старше 45 лет, регулярно должны проходить профилактическое обследование с целью раннего выявления ГЦК, когда возможна резекция печени (см. главу 28). Исследование сывороточного а-ФП и ультразвуковое исследование проводят с 6-месяч­ными интервалами.