Лечение. До начала 80-х годов миелосан был наиболее широко используемым препара­том в лечении ХМЛ

До начала 80-х годов миелосан был наиболее широко используемым препара­том в лечении ХМЛ. Продолжительность жизни обычно ограничивалась 3 - 4,5 годами. В настоящий момент миелосан в качестве терапии ХМЛ не применяют. В 90-х годах активно проводилась терапия препаратом Гидроксимочевиной- гидреа, предпочтительно у молодых больных, которые являлись кандидатами на трансплан­тацию костного мозга.

Цель проведения терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph- положительного опухолевого клона и восстановление нормального кроветворения.

В период обследования и до получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Ph-хромосомы в клетках костного мозга, больному в качестве симптоматической терапии для коррекции лейкоцитоза и тромбоцитоза может назначаться гидроксимочевина в дозе 10-40 мг/кг сут.в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов. После подтверждения диагноза ХМЛ должна быть как можно быстрее начата терапия ингибиторами тиразинкиназ (ИТК) I- иматинибом (гливек). Внедрение в последнее десятилетие в клиническую практику ИТК-I увеличило выживаемость больных с 3-4 лет до 15 и более лет, благодаря направленному (таргетному) действию препарата. Режим приёма Иматиниба- ежедневно, длительно. Начальная доза 400мг/ сутки при хроничской фазе (вне зависимости от массы тела, роста) и 600мг/ сутки при фазе акселерации или бластном кризе. В настоящий момент считается, что терапия должна быть пожизненной. Существует несколько критериев эффективности терапии: полная гематологическая ремиссия (число лейкоцитов не превышает 10х10⁹/л, лейкоцитарная формула нормальная, число тромбоцитов не более 450х10⁹/л, симптомы болезни отсутствуют); частичная гематологическая ремиссия (число лейкоцитов не превышает 10х10⁹/л, но в крови обнаруживаются незрелые гранулоциты, или остаётся увеличенной селезёнка, или имеется тромбоцитоз); полная цитогенетическая ремиссия (в крови и костном мозге цитогенетичекими методами, в том числе методом FISH не удаётся обнаружить Ph+ клетки); частичная цитогенетическая ремиссия (удаётся обнаружить от 1 до 34% Ph+ клеток); минимальный цитогенетический ответ (обнаруживается от 35%до 95% Ph+ клеток); отсутствие цитогенетического ответа (все исследованные клетки крови и костного мозга являются Ph+).

При неудачи лечения, или непереносимости ИТКI- иматинибом, назначают препараты второй линии Нилотиниб (Тасигна) и Дазатиниб (Спрайсел), которые являются ИТК II. Они активны в отношении большинства мутантных типов онкобелка BCR- ABL, за исключением наличия мутации T315I, при наличии этой мутации опухолевые клетки резистентные ко всем ИТК. Для таких пациентов аллогенная ТКМ является методом, позво­ляющим добиться излечения.

Пока еще остается высо­кой вероятность ранней летальности от ослож­нений ТКМ, которая составляет 20 - 40 %; у 15 % пациентов развивается рецидив. Возраст больных ХМЛ, подлежащих ТКМ, не превышает 45 - 50 лет.

При непереносимости терапии препаратами ИТК, при их неэффективности и отсутствия возможности проведения аллогенной трансплантации костного мозга, а так же во время беременности, показана терапия интерфероном- альфа, в дозе 5000 МЕ/м² ежедневно.Для улучшения пере­носимости рекомендуют парацетамол за 30 мин до инъекции интерферона-альфа; инъекции делают в вечерние часы. Антидепрессанты показаны для купирова­ния нейропсихологических нарушений (бессон­ница, депрессия, усталость). Полный анализ крови 1 раз в неделю, а при стабилиза­ции показателей - 2 раза в месяц. Необходимо сохранять количество лейкоцитов на уровне 2 – 4 х 10⁹/л, тромбоцитов не менее 50 x 10⁹/л.

Эритремия (истинная полицитемия (ИП), болезнь Вакеза)- хроническое прогрессирующее клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией эритроидного, миелоидного, мегакариоцитарного ростков кроветворения с появлением спленомегалии в ранней (эритремической) фазе заболевания и с последующим развитием анемии и миелофиброза в фазе истощения кроветворения, а также значительной частотой развития ОЛ в финале заболевания.

Эпидемиология. Заболеваемость ИП имеет значительные различия в разных регионах мира и составляет в Европе и Северной Америке 0,8-1 случая на 100000 населения в год, в Японии-0,2, в Австралии-1,3. Средний возраст заболевших 60 лет, но есть случаи заболевания в молодом и детском возрасте. Мужчины заболевают несколько чаще женщин.

Патогенез. Основой патогенеза ИП является клональная пролиферация неопластической трансформированной стволовой клетки. Причиной для этого считается открытая в 2005 году мутация в тирозинкиназе JAK2 (JAK2V617F), ген которой расположен на 9 хромосоме. JAK киназы участвуют в передаче в клетке сигналов пролиферации, поступающих от ростовых факторов и интерферонов, JAK3-киназа играет роль в созревании и дифференцировке лимфоидных клеток, JAK2 – миелоидных. Мутация (JAK2V617F), приводит к резкому увеличению чувствительности несущих её клеток к эритро- и тромбопоэтинам. Эти мутации обнаруживаются более чем у 90% больных ИП.

Открытие мутации JAK2V617F и установление её роли в развитии ИП привели к изменению диагностических критериев заболевания. В настоящее время предлагаются следующие критерии диагноза ИП, которые представлены в классификации ВОЗ (2008):

Большие критерии:

1. Гемоглобин более 18,5 г/дл для мужчин и 16,5 г/дл для женщин.

2. Наличие мутации JAK2V617F или похожих мутаций.

Малые критерии:

1. Обнаружение при биопсии костного мозга трёхростковой гиперплазии- увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков миелопоэза.

2. Уровень ЭПО сыворотки ниже нормального.

3. Образование эритроидных колоний в культуре при посеве костномозговых клеток больного без добавления эритропоэтина.

4. Для диагноза ИП необходимо наличие обоих больших и одного малого критерия или первого большого и двух малых.

Обнаружение мутации JAK2V617F- самый главный дифференциальный признак, позволяющий отличить ИП от вторичных эритроцитозов.

Классификация.
(I) Начальная стадия истинной полицитемии характеризуется минимальными клиническими и гематологическими проявлениями; (II) эритремическая стадия - с развернутой картиной процесса, А- отсутствие или В- наличием миелоидной метаплазии селезенки; (III) стадия — анемическая — может сочетаться с депрессией тромбо- и лейкопоэза, в этой стадии наблюдаются плетора, сплено- и гепатомегалия с миелоидной их метаплазией. Возможны исходы в острый лейкоз, хронический миелолейкоз, гипоплазию кроветворения, миелофиброз.

Клинические симптомы заболевания определяются, прежде всего, плеторой (полнокровием) - увеличением массы циркулирующих эритроцитов и ее последствиями - в виде сгущения и повышения вязкости крови. Плеторический синдром проявляется в виде характерных субъективных «сосудистых» жалобах (тяжесть в голове, головная боль, вязкость мыслей, слабость, снижение работоспособности). Кроме того, плеторический синдром клинически проявляется изменением окраски кожи и слизистых (багрово-цианотичные слизистые и красные кожные покровы, симптомы “ кроличьих глаз “ и Купермана); спленомегалией различной степени выраженности, повышением АД. Этим же плеторическим синдромом объясняется и ряд сосудистых осложнений при эритремии - эритромелалгия, тромбозы, геморрагии, кровотечения, ДВС - синдром, изъязвления слизистой желудка и 12-перстной кишки. Эритромелалгия, проявляющаяся острыми жгучими болями в кончиках пальцев, гиперемией и отеком кожи, связана с повышением образования тромбоцитов и нарушением их функциональных свойств. Кожный зуд, связанный с водными процедурами (очень специфичен для эритремии) и нарушение уратового обмена (гиперурикемия и урикозурия) связаны с повышенным образованием гранулоцитов, в том числе и базофилов (так называемые миелопролиферативные симптомы). Нарушение уратового обмена может проявляться клинически мочекислым диатезом (с камнями в почках) и подагрой или подагрической полиартралгией. В свою очередь уратовый диатез часто осложняется хроническим пиелонефритом. Увеличение селезенки является характерным симптомом эритремии и может быть обусловлено: 1.повышенным депонированием клеточных элементов крови; 2.” рабочей “ гипертрофией вследствие увеличения ее секвестрирующей функции; 3.экстрамедулярным кроветворением (миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза). Гепатомегалия объясняется теми же причинами, а также хроническим холангиогенным гепатитом и фиброзом печени. Клинические проявления, сосудистые и висцеральные осложнения широко варьируют в зависимости от индивидуальной тяжести и продолжительности заболевания, степени вовлечения в миелопролиферативный процесс ростков кроветворения и селезенки, а также от присоединения инфекционных и аллергических осложнений. Эритремия протекает по стадиям: плеторическая стадия сменяется анемической через фазу миелоидной метаплазии селезенки. Анемическая стадия проявляется такими нозологическими формами как постэритремический миелофиброз, хронический миелоидный лейкоз, острый лейкоз, аплазия кроветворения. В отдельных случаях терминальные исхо-ды эритремии трудно классифицируются.