До начала 80-х годов миелосан был наиболее широко используемым препаратом в лечении ХМЛ. Продолжительность жизни обычно ограничивалась 3 - 4,5 годами. В настоящий момент миелосан в качестве терапии ХМЛ не применяют. В 90-х годах активно проводилась терапия препаратом Гидроксимочевиной- гидреа, предпочтительно у молодых больных, которые являлись кандидатами на трансплантацию костного мозга.
Цель проведения терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph- положительного опухолевого клона и восстановление нормального кроветворения.
В период обследования и до получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Ph-хромосомы в клетках костного мозга, больному в качестве симптоматической терапии для коррекции лейкоцитоза и тромбоцитоза может назначаться гидроксимочевина в дозе 10-40 мг/кг сут.в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов. После подтверждения диагноза ХМЛ должна быть как можно быстрее начата терапия ингибиторами тиразинкиназ (ИТК) I- иматинибом (гливек). Внедрение в последнее десятилетие в клиническую практику ИТК-I увеличило выживаемость больных с 3-4 лет до 15 и более лет, благодаря направленному (таргетному) действию препарата. Режим приёма Иматиниба- ежедневно, длительно. Начальная доза 400мг/ сутки при хроничской фазе (вне зависимости от массы тела, роста) и 600мг/ сутки при фазе акселерации или бластном кризе. В настоящий момент считается, что терапия должна быть пожизненной. Существует несколько критериев эффективности терапии: полная гематологическая ремиссия (число лейкоцитов не превышает 10х109/л, лейкоцитарная формула нормальная, число тромбоцитов не более 450х109/л, симптомы болезни отсутствуют); частичная гематологическая ремиссия (число лейкоцитов не превышает 10х109/л, но в крови обнаруживаются незрелые гранулоциты, или остаётся увеличенной селезёнка, или имеется тромбоцитоз); полная цитогенетическая ремиссия (в крови и костном мозге цитогенетичекими методами, в том числе методом FISH не удаётся обнаружить Ph+ клетки); частичная цитогенетическая ремиссия (удаётся обнаружить от 1 до 34% Ph+ клеток); минимальный цитогенетический ответ (обнаруживается от 35%до 95% Ph+ клеток); отсутствие цитогенетического ответа (все исследованные клетки крови и костного мозга являются Ph+).
При неудачи лечения, или непереносимости ИТКI- иматинибом, назначают препараты второй линии Нилотиниб (Тасигна) и Дазатиниб (Спрайсел), которые являются ИТК II. Они активны в отношении большинства мутантных типов онкобелка BCR- ABL, за исключением наличия мутации T315I, при наличии этой мутации опухолевые клетки резистентные ко всем ИТК. Для таких пациентов аллогенная ТКМ является методом, позволяющим добиться излечения.
Пока еще остается высокой вероятность ранней летальности от осложнений ТКМ, которая составляет 20 - 40 %; у 15 % пациентов развивается рецидив. Возраст больных ХМЛ, подлежащих ТКМ, не превышает 45 - 50 лет.
При непереносимости терапии препаратами ИТК, при их неэффективности и отсутствия возможности проведения аллогенной трансплантации костного мозга, а так же во время беременности, показана терапия интерфероном- альфа, в дозе 5000 МЕ/м2 ежедневно.Для улучшения переносимости рекомендуют парацетамол за 30 мин до инъекции интерферона-альфа; инъекции делают в вечерние часы. Антидепрессанты показаны для купирования нейропсихологических нарушений (бессонница, депрессия, усталость). Полный анализ крови 1 раз в неделю, а при стабилизации показателей - 2 раза в месяц. Необходимо сохранять количество лейкоцитов на уровне 2 – 4 х 109/л, тромбоцитов не менее 50 x 109/л.
Эритремия (истинная полицитемия (ИП), болезнь Вакеза)- хроническое прогрессирующее клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией эритроидного, миелоидного, мегакариоцитарного ростков кроветворения с появлением спленомегалии в ранней (эритремической) фазе заболевания и с последующим развитием анемии и миелофиброза в фазе истощения кроветворения, а также значительной частотой развития ОЛ в финале заболевания.
Эпидемиология. Заболеваемость ИП имеет значительные различия в разных регионах мира и составляет в Европе и Северной Америке 0,8-1 случая на 100000 населения в год, в Японии-0,2, в Австралии-1,3. Средний возраст заболевших 60 лет, но есть случаи заболевания в молодом и детском возрасте. Мужчины заболевают несколько чаще женщин.
Патогенез. Основой патогенеза ИП является клональная пролиферация неопластической трансформированной стволовой клетки. Причиной для этого считается открытая в 2005 году мутация в тирозинкиназе JAK2 (JAK2V617F), ген которой расположен на 9 хромосоме. JAK киназы участвуют в передаче в клетке сигналов пролиферации, поступающих от ростовых факторов и интерферонов, JAK3-киназа играет роль в созревании и дифференцировке лимфоидных клеток, JAK2 – миелоидных. Мутация (JAK2V617F), приводит к резкому увеличению чувствительности несущих её клеток к эритро- и тромбопоэтинам. Эти мутации обнаруживаются более чем у 90% больных ИП.
Открытие мутации JAK2V617F и установление её роли в развитии ИП привели к изменению диагностических критериев заболевания. В настоящее время предлагаются следующие критерии диагноза ИП, которые представлены в классификации ВОЗ (2008):
Большие критерии:
1. Гемоглобин более 18,5 г/дл для мужчин и 16,5 г/дл для женщин.
2. Наличие мутации JAK2V617F или похожих мутаций.
Малые критерии:
1. Обнаружение при биопсии костного мозга трёхростковой гиперплазии- увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков миелопоэза.
2. Уровень ЭПО сыворотки ниже нормального.
3. Образование эритроидных колоний в культуре при посеве костномозговых клеток больного без добавления эритропоэтина.
4. Для диагноза ИП необходимо наличие обоих больших и одного малого критерия или первого большого и двух малых.
Обнаружение мутации JAK2V617F- самый главный дифференциальный признак, позволяющий отличить ИП от вторичных эритроцитозов.
Классификация.
(I) Начальная стадия истинной полицитемии характеризуется минимальными клиническими и гематологическими проявлениями; (II) эритремическая стадия - с развернутой картиной процесса, А- отсутствие или В- наличием миелоидной метаплазии селезенки; (III) стадия — анемическая — может сочетаться с депрессией тромбо- и лейкопоэза, в этой стадии наблюдаются плетора, сплено- и гепатомегалия с миелоидной их метаплазией. Возможны исходы в острый лейкоз, хронический миелолейкоз, гипоплазию кроветворения, миелофиброз.
Клинические симптомы заболевания определяются, прежде всего, плеторой (полнокровием) - увеличением массы циркулирующих эритроцитов и ее последствиями - в виде сгущения и повышения вязкости крови. Плеторический синдром проявляется в виде характерных субъективных «сосудистых» жалобах (тяжесть в голове, головная боль, вязкость мыслей, слабость, снижение работоспособности). Кроме того, плеторический синдром клинически проявляется изменением окраски кожи и слизистых (багрово-цианотичные слизистые и красные кожные покровы, симптомы “ кроличьих глаз “ и Купермана); спленомегалией различной степени выраженности, повышением АД. Этим же плеторическим синдромом объясняется и ряд сосудистых осложнений при эритремии - эритромелалгия, тромбозы, геморрагии, кровотечения, ДВС - синдром, изъязвления слизистой желудка и 12-перстной кишки. Эритромелалгия, проявляющаяся острыми жгучими болями в кончиках пальцев, гиперемией и отеком кожи, связана с повышением образования тромбоцитов и нарушением их функциональных свойств. Кожный зуд, связанный с водными процедурами (очень специфичен для эритремии) и нарушение уратового обмена (гиперурикемия и урикозурия) связаны с повышенным образованием гранулоцитов, в том числе и базофилов (так называемые миелопролиферативные симптомы). Нарушение уратового обмена может проявляться клинически мочекислым диатезом (с камнями в почках) и подагрой или подагрической полиартралгией. В свою очередь уратовый диатез часто осложняется хроническим пиелонефритом. Увеличение селезенки является характерным симптомом эритремии и может быть обусловлено: 1.повышенным депонированием клеточных элементов крови; 2.” рабочей “ гипертрофией вследствие увеличения ее секвестрирующей функции; 3.экстрамедулярным кроветворением (миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза). Гепатомегалия объясняется теми же причинами, а также хроническим холангиогенным гепатитом и фиброзом печени. Клинические проявления, сосудистые и висцеральные осложнения широко варьируют в зависимости от индивидуальной тяжести и продолжительности заболевания, степени вовлечения в миелопролиферативный процесс ростков кроветворения и селезенки, а также от присоединения инфекционных и аллергических осложнений. Эритремия протекает по стадиям: плеторическая стадия сменяется анемической через фазу миелоидной метаплазии селезенки. Анемическая стадия проявляется такими нозологическими формами как постэритремический миелофиброз, хронический миелоидный лейкоз, острый лейкоз, аплазия кроветворения. В отдельных случаях терминальные исхо-ды эритремии трудно классифицируются.