Фармакокинетическое взаимодействие ЛС

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Взаимодействие ЛС при всасывании. Изменение всасывания через желудоч­но-кишечный тракт одних ЛС под действием других может включать в себя образование хелатных соединений, изменение рН, влияние на нормальную микрофлору кишечника, повреждение слизистой оболочки кишечника, изме­нение моторики желудочно-кишечного тракта и др. Эти изменения могут приводить к ослаблению или усилению вса­сывания через желудочно-кишечный тракт. Как правило, взаимодействие ЛС на уровне всасывания развивается при их одновременном приеме или интер­вале между приемами ЛС менее 2 ч. Взаимодействие при всасывании особен­но значимо для ЛС с коротким периодом полувыведения, а также для препа­ратов, требующих быстрого достижения максимальной терапевтической концентрации (даже при незначительном уменьшении всасывания подобных ЛС достигаются лишь субтерапевтические концентрации, а следовательно, снижается эффективность фармакотерапии). В то же время изменение всасы­вания практически не влияет на биодоступность ЛС с длинным периодом по­лувыведения.

Изменение рН желудочного содержимого. Большинство ЛС являются слабыми кислотами или слабыми основаниями. Повышение рН желудочного содержимого повышает ионизацию слабых кислот и снижает ионизацию слабых оснований, следова­тельно, всасывание первых будет угнетаться, а вторых усиливаться.

Таким об­разом, ЛС (антациды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса), влияющие на рН желудочного содержимого, могут вли­ять на всасывание применяемых совместно с ними ЛС. Совместное применение антацидов с барбитуратами (слабые кислоты) приводит к полному устранению снотворного эффекта последних. В противоположность этому увеличение рН желудочного содержимого при приеме антацидов повышает всасывание буформина (слабое основание) примерно на 25%, что увеличивает вероятность развития гипогликемии. При увеличении рН желудочного содержимого пре­параты в форме кишечно-растворимых таблеток могут всасываться быстрее (так как быстрее растворяется оболочка таблетки), до того, как препарат дос­тигает тонкой кишки. Таких взаимодействий при всасывании можно избе­жать, если назначать ЛС с интервалом не менее 2 ч.

Изменение нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта. Нормаль­ная микрофлора желудочно-кишечного тракта активно участвует во всасыва­нии некоторых ЛС (дигоксин, эстрогены и др.). Антибактериальные ЛС, осо­бенно широкого спектра, влияя на нормальную микрофлору, могут влиять на всасывание. Совместное применение дигоксина и эритромицина приводит к повышению концентрации дигоксина в крови, что сопровождает­ся НЛР вплоть до гликозидной интоксикации.

Повреждение слизистой оболочки кишечника. Цитостатики, применяемые при химиотерапии злокачественных опухолей, могут повреждать слизистую оболочку кишечника, что приводит к замедлению всасывания некоторых ЛС. Циклофосфамид, винкристин, прокарбазин могут угнетать всасывание дигок­сина, при этом его эффективность снижается.

Изменение моторики желудочно-кишечного тракта может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС. Увеличение скорости опо­рожнения желудка в большинстве случаев ускоряет всасывание ЛС, поскольку

ЛС быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Моторику могут усиливать метоклопрамид, домперидон, цизаприд, эритромицин, слабительные ЛС. Противоположное дей­ствие - увеличение времени прохождения ЛС по желудочно-кишечному трак­ту при приеме антихолинергических ЛС, наркотических анальгетиков. Всасывание и биодоступность ЛС увеличиваются, а следовательно, повышается риск НЛР.

Взаимодействие ЛС при распределении. Среди всех взаимодействий ЛС при распределении наибольшее значение имеет взаимодействие на уровне связи с белками плазмы. Ряд ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы. ЛС - слабые кислоты связываются с альбумином, а ЛС - слабые основания - с кислым гликопротеином. Если в крови оказывается ЛС с более высоким срод­ством к белкам, оно вытеснит из связи конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам. Этот часто встречающийся механизм приводит к увели­чению свободной, или активной, фракции ЛС, которая хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе и НЛР. Так, салицилаты, бутадион, клофибрат увеличивают частоту внутренних кровотечений, вытесняя из связи с белком непрямые антикоагулянты (варфарин, синкумар, фенилин).

Взаимодействие ЛС при метаболизме (биотрансформации). В настоящее вре­мя известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других ЛС. ЛС способны как повышать активность ферментов метаболизма Л С (индукция), так и по­давлять ее (ингибирование).

Индукция ферментов метаболизма ЛС. Под индукцией ферментов метабо­лизма понимают абсолютное увеличение их количества и активности вслед­ствие воздействия на них определенного химического соединения, в частно­сти ЛС.

Ингибирование ферментов метаболизма ЛС - угнетение активности фер­ментов метаболизма под действием ксенобиотиков может быть опосредовано несколькими механизмами.

Некоторые препараты, обладающие высоким аффинитетом (сродством) к определенным ферментам (верапамил, нифедипин, исрадипин, хинидин), сни­жают метаболизм препаратов с более низким аффинитетом к этим ферментам. Подобный механизм называется конкурентным метаболическим взаимодействием.

Взаимодействие ЛС при выведении. Взаимодействие ЛС при выведении может включать в себе изменение клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или канальцевой реабсорбции.

Изменение клубочковой фильтрации. ЛС, снижающие скорость клубочковой фильтрации, обычно снижают фильтрационное давление путем уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК) либо снижения артериального давления или тонуса почечных артерий. Совместное применение ЛС, снижающих ско­рость клубочковой фильтрации, с препаратами, выделяющимися преимуще­ственно путем пассивной фильтрации, приводит к повышению концентрации последних в крови и к развитию НЛР. Например, снижение скорости клубоч­ковой фильтрации фуросемидом приводит к угнетению фильтрации аминогликозидных антибиотиков с повышением их концентрации в крови и увеличе­нием риска нефротоксичности. Нефротоксичные ЛС, такие, как аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать скорость клубочковой фильтрации с накоплением в организме некоторых ЛС, напри­мер дигоксина.

Изменение канальцевой секреции. Ряд ЛС, особенно органические кислоты, активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона. Активный энергозависимый транспорт органических анионов и катионов - это уникаль­ная система. Ингибирование этой системы может привести к повышению кон­центрации в крови ЛС, основным путем выведения которых является канальцевая секреция. Так, хинидин, ингибируя канальцевую секрецию дигоксина, почти в 2 раза повышает его концентрацию в крови.

Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбция отфильтрованных и секретированных ЛС происходит в дистальной части канальца и в собирательных трубочках, причем реабсорбции подвергаются только неионизированные мо­лекулы ЛС. Поскольку на ионизацию ЛС сильно влияет рН мочи, его измене­ние может существенно изменять реабсорбцию ЛС. Так, при закислении мочи (например аскорбиновой кислотой) угнетается реабсорбция ЛС - слабых ос­нований, а при ощелачивании ЛС - слабых кислот. Важный и клинически значимый пример таких взаимодействий - использование бикарбоната на­трия для ощелачивания мочи и ускорения выведения аспирина или салицилатов (слабые кислоты) при отравлении этими ЛС. Кроме того, при лечении сульфаниламидами (слабые кислоты) для предупреждения НЛР (кристаллурии и др.) применяют щелочное питье (щелочные минеральные воды).

При снижении рН мочи угнетается канальцевая реабсорбция амфетамина, имипрамина, кодеина, морфина, новокаина, хинина, хлорохина, при повы­шении рН - аминокислот, барбитуратов, налидиксовой кислоты, нитрофу-рантоина, салицилатов, сульфаниламидов, фенилбутазона.