Окислительный стресс и апоптоз

Несомненно, что активные формы кислорода и окислительные реакции с их участием в той или иной степени участвуют в процессе апоптоза. Предполагается, что в результате апоптоза выбраковываются клетки с аномально высоким уровнем продукции АФК. Вместе с тем вопрос участия АФК в процессе апоптоза нельзя считать решенным, так как показано, что в некоторых случаях процесс протекает даже в анаэробных условиях, для которых характерно существенное снижение продукции АФК. Казалось бы, этот факт может служить прямым доказательством дополняющей (вторичной) роли окислительного стресса в индукции апоптоза. Однако нефизиологичность условий культивирования аэробных клеток в бескислородных условиях не позволяет принять данный факт за безусловный. Окислительный стресс возникает тогда, когда увеличивается продукция АФК - как вследствие активации АФК- продуцирующих систем, так и в результате снижения способности клетки к их нейтрализации в условиях действия неблагоприятных факторов и при патологиях, то есть когда нарушается работа антиоксидантной системы.

Апоптоз играет существенную роль во многих патологиях человека. У людей с генетическими дефектами NADPH-оксидазы наблюдается пониженная способность нейтрофилов к запрограммированной гибели, что служит причиной незавершенности воспалительного процесса и формирования хронических гранулем.

Особое внимание в последние годы уделяется изучению роли АФК в развитии апоптоза. Это связано с тем, что высокореакционные АФК образуются во всех аэробных клетках. Индуцированный глюкокортикоидами апоптоз тимоцитов значительно снижается в условиях гипоксии (при содержании кислорода в атмосфере менее 5%). Прямое действие H₂О₂, NO, пероксинитрита (ONOO ^∙), а также радиации, ультрафиолетового излучения, токсичных лекарственных препаратов, индуцирующих образование АФК, вызывает апоптоз. При разных формах индуцированного апоптоза наблюдается снижение активности элементов антиоксидантной защиты клеток. Клетки, имеющие дефекты антиоксидантной защиты, наиболее чувствительны к воздействиям, вызывающим их запрограммированную гибель. Кроме того, в многочисленных исследованиях показан защитный эффект антиоксидантов в этом процессе. Несмотря на очевидную взаимосвязь окислительного стресса с апоптозом, роль конкретных форм АФК в саморазрушении клеток и механизмы реализации цитотоксичности неясны. Более того, нет однозначного ответа на вопрос, чем является окислительный стресс, - следствием или индуктором функциональных изменений, сопровождающих развитие запрограммированной гибели клеток.

Гибель инсулинпродуцирующих β-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете, уменьшение популяции T-хелперных лимфоцитов при СПИДе, гибель макрофагов, фибробластов и гладкомышечных клеток в области атеросклеротической бляшки, клеток синовиальной полости при ревматоидном артрите, нейронов при некоторых нейродегенеративных патологиях происходят посредством апоптоза. Множественность физиологических и патологических проявлений апоптоза и универсальность его развития в разных клетках и тканях послужила причиной разворачивания широкого фронта исследований, направленных на изучение молекулярных механизмов развития запрограммированной гибели клеток.