2017-11-30
513
10.4.2. Белки острой фазы
Белки острой фазы — это иммуномодуляторы, протеины с прямым или опосредованным бактерицидным и/или бактериостатическим действием, медиаторы воспаления, хемоаттрактанты и неспецифические опсонины, ингибиторы первичной альтерации, синтез которых растет в печени в острый период воспаления после определенного распространения его очага в пределах здоровых тканей. Как уже говорилось, опосредованное цитокинами повышение внутренней температуры тела является лишь одним из многочисленных признаков фебрильной реакции. Многие другие физиологические реакции, имеющие собирательное название острофазовая реакция, обусловлены членами той же группы пирогенных цитокинов, которые активируют температурный компонент лихорадки. Эти реакции включают сонливость, анорексию, изменения синтеза белков плазмы и изменения синтеза таких гормонов, как кортикотропин-рилизинг-гормон, глюкагон, инсулин, кортикотропин, гидрокортизон, адреналовые катехоламины, гормон роста, тиреотропин, тироксин, альдостерон и аргининовый вазопрессин. Во время острой фазы наблюдается угнетение образования костной ткани, отрицательный баланс азота, глюконеогенез и изменения метаболизма липидов, а также снижение в сыворотке концентраций цинка и железа и повышение концентраций меди. Гематологические изменения включают лейкоцитоз, тромбоцитоз и снижение эритропоэза (в результате которого возникает «анемия хронического воспаления»).
|
|
|
К числу факторов, способных индуцировать реакцию острой фазы, относятся бактериальные и, в меньшей степени, вирусные инфекции, травмы, злокачественные новообразования, ожоги, тканевые инфаркты, воспалительные состояния, вызванные иммунологическими механизмами, кристаллами (при приступе мочекаменной болезни), чрезмерная физическая нагрузка и роды. Современные данные показывают, что эндогенная депрессия, шизофрения и психологический стресс также могут индуцировать реакцию острой фазы.
Традиционно выражение «острофазовая реакция» используется для описания изменений концентраций в плазме ряда секреторных белков, вырабатываемых гепатоцитами. Белки острой фазы, число которых весьма велико во время реакции острой фазы синтезируются в больших количествах (позитивные белки острой фазы) или в меньших количествах (негативные белки острой фазы).
К позитивным БОФ относятся:
— С-реактивный белок;
— сывороточный амилоид А;
— гаптоглобин;
— α1-кислый гликопротеин;
— ингибитор α1-протеазы;
— фибриноген;
— церулоплазмин;
— компоненты комплемента (СЗ и С4);
— ингибитор С1-эстеразы;
— белок, связывающий С4b;
|
|
|
— α2-макроглобулин;
— ферритин;
— фосфолипаза А2;
— ингибитор-1 активатора плазминогена;
— фибронектин;
— гемопексин;
— ингибитор секреторного трипсина поджелудочной железы;
— ингибитор интер-α протеазы;
— белок, связывающий маннозу.
Концентрация позитивных белков во время реакции острой фазы увеличивается.
К негативным БОФ, концентрация которых в плазме уменьшается во время реакции острой фазы относятся:
— альбумин;
— транстиретин;
— трансферрин;
— α2-HS гликопротеин.
Считается, что многие белки острой фазы модулируют воспаление и регенерацию тканей. Одной из основных функций СРБ является, как полагают, связывание фосфохолина на патогенных микроорганизмах, а также связывание фосфолипидных соединений на поврежденных или некротических клетках макроорганизма. Посредством такого связывания СРБ мог бы активировать систему комплемента и усиливать адгезию фагоцитов, инициируя тем самым процесс, с помощью которого из организма элиминируются патогенные микробы или некротические клетки. Эти эффекты, скорее всего, усиливаются в результате индуцированной СРБ выработки моноцитами воспалительных цитокинов и тканевого фактора. Следует отметить, однако, что функция С-РБ изучена недостаточно полно; некоторые исследования in vivo показывают, что этот белок обладает противовоспалительными свойствами.
У человека другим важным белком острой фазы является сывороточный амилоид А, который, как установлено, усиливает адгезивность и хемотаксис фагоцитарных клеток и лимфоцитов. Доказано также, что на поверхности макрофагов имеются специфические сайты связывания с сывороточным амилоидом А, что липопротеины высокой плотности, богатые сывороточным амилоидом А, причастны к переносу холестерина в макрофаги в участках воспаления и что сывороточный амилоид А ускоряет окисление липопротеинов низкой плотности в стенках артерий.
Компоненты комплемента, многие из которых являются реактантами острой фазы, модулируют хемотаксис, опсонизацию, сосудистую проницаемость и дилатацию сосудов, а также обладают цитотоксической активностью. Гаптоглобин, гемопексин и церулоплазмин являются антиоксидантами. Следовательно, есть все основания предполагать, что, как и антипротеазы, α-1-антихемотрипсин и ингибитор эстеразы С1, эти белки играют важную роль в модуляции воспаления. Однако следует подчеркнуть, что это далеко не единственная их функция.
Будучи тесно связанной с лихорадкой, острофазовая реакция не является ее обязательным компонентом. С одной стороны, у некоторых лихорадящих пациентов (например, при определенных вирусных инфекциях) уровни СРБ в крови остаются в норме. С другой стороны, у пациентов с повышенными уровнями СРБ не всегда имеет место лихорадка. Острофазовая реакция, как и лихорадка, представляет собой сложное явление, состоящее из многочисленных интегрированных, но по-разному регулируемых компонентов. Конкретные компоненты, экспрессирующиеся в ответ на данное заболевание, более чем вероятно отражают эффекты специфических цитокинов, индуцированных этим заболеванием.
Рост концентрации белков острой фазы в циркулирующей крови представляет собой маркер острого воспаления. При этом наиболее чувствительна к острому воспалению концентрация в плазме крови С-реактивного белка, которая за первые несколько часов воспаления может возрасти в 10—100 раз. С-реактивный белок — это полипептид с молекулярной массой в 120 кДа. Этот белок обладает способностью связываться с полисахаридом С на поверхности Streptococcus рnеumоniае. С-реактивный белок активирует систему комплемента, подавляет функции тромбоцитов и лимфоцитов, тормозит ретракцию сгустка и стимулирует фагоцитоз нейтрофилами.
|
|
|
Острота температурной реакции зависит от формы и тяжести болезни, но при прочих равных условиях варьирует в широких пределах в связи с особенностями реактивности больного (конституциональными, возрастными, связанными с функциональным состоянием нервной и эндокринной систем, питанием и др.). В типичных случаях при острых инфекциях умеренно высокая лихорадка — наиболее благоприятная форма реакции, а ее отсутствие (как и гиперпиретическая реакция) указывает на большую тяжесть заболевания. Устранение или ослабление лихорадки под влиянием современных этиотропных средств при многих инфекциях свидетельствует о подавлении активности возбудителя и служит благоприятным симптомом.
Повышение температуры тела и регулирование теплообмена при лихорадке на новом, более высоком уровне связаны с перестройкой деятельности соответствующих нервных центров под влиянием пирогенных раздражителей и с использованием в новой форме обычных механизмов химической и физической терморегуляции. Накопление тепла в стадии подъема температуры достигается временным преобладанием теплопродукции над уровнем тепловых потерь; во время стояния температуры на высоких цифрах продукция и отдача тепла уравновешены, а при падении температуры теплоотдача превышает теплопродукцию. Эти отношения обязательны для развития каждого лихорадочного цикла и для каждого значительного перепада температурной кривой в течение лихорадки. Абсолютный же уровень изменений теплопродукции и теплоотдачи и соотношения между ними при сходной высоте лихорадки могут сильно варьировать в зависимости от характера заболевания, реактивности больного и окружающих температурных условий. Наибольший прирост теплопродукции (на 50—100 % и более) наблюдается при быстром повышении температуры и ознобе; на высоте стояния лихорадки образование тепла может понижаться почти до нормы и часто снова нарастает в стадии спада. Суммарный прирост теплопродукции и обмена за весь лихорадочный период в подобных случаях невелик (10—30 %). В отличие от этого, при токсическом нарушении обмена, сопутствующем некоторым инфекциям, образование тепла может оставаться высоким и на высоте лихорадки.
|
|
|
Умеренно высокая неосложненная лихорадка, даже длительная, сама по себе не вызывает значительных и опасных расстройств функций.
Отрицательный баланс азота при многих лихорадочных состояниях обусловлен не повышенной температурой, а сопутствующими факторами (интоксикацией, голоданием и т. д.). Подавление лихорадки жаропонижающими средствами при инфекциях не устраняет развития патологоанатомических нарушений (например, поражение кишечника при брюшном тифе) или торможения желудочной секреции, характерного для действия бактериальных пирогенов. На токсическое, не зависящее от повышения температуры (до известного предела) происхождение бреда и расстройств высшей нервной деятельности при некоторых инфекциях указывал еще С. П. Боткин. Ряд положительных эффектов, возникающих при введении бактериальных липополисахаридов (стрессорное действие, влияние на активность лейкоцитов, проницаемость соединительной ткани, процессы регенерации и т. д.), также не является прямым следствием лихорадки, а возникает независимо от нее. Сам температурный фактор служит наиболее общим и универсальным регулятором скорости химических реакций и активности ферментов; с повышением температуры тела в известной мере ускоряются и обменные процессы.
10.4.3. Характеристика лихорадки, ее стадии. Изменения органов и систем при лихорадке
Сохранение при лихорадке деятельности нервных и гуморальных механизмов, регулирующих органо-тканевой обмен, исключает линейное подчинение интенсивности обменных процессов в организме влиянию высокой температуры, ограничивая повышение обмена при этом лишь отдельными органами и тканями. В некоторых случаях повышение температуры тела создает более благоприятные условия для реализации ряда приспособительных реакций организма, связанных с повышением энергетического обмена в клетках, возбудимости и реактивности живых структур. На этом и основано, по-видимому, биологическое значение лихорадочной реакции. Это подтверждается, в частности, благоприятным влиянием на течение некоторых инфекционных процессов нелихорадочного (физического) перегревания, хотя одинаковое повышение температуры при этом переносится значительно тяжелее, чем при лихорадочных состояниях. Как и любая генетически закрепленная приспособительная реакция, лихорадка возникает стереотипно при действии определенных раздражителей, вне зависимости от ее пользы или вреда в каждом конкретном случае. При определенных условиях лихорадка может приобретать опасное для организма значение. Поэтому в ряде случаев медикаментозное подавление лихорадочной реакции является прямой задачей врача (например, при токсических синдромах у детей).
По длительности течения лихорадка может быть: острой (до двух недель), подострой (до 6 недель) и хронической (свыше 6 недель).
По выраженности повышения температуры тела различают: субфебрильную (до 38 °С), умеренную (до 39 °С), высокую (до 41 °С) и гиперпиретическую (свыше 41 °С) лихорадку.
По характеру температурных кривых (рис. 10.10) выделяют:
— постоянную лихорадку, которую характеризуют суточные колебания температуры, не превышающие 1 °С;
— послабляющую (ремитирующую) лихорадку, при которой разница между утренней и вечерней температурами находится в пределах 1—2 °C, причем утренняя не достигает нормы (при гнойных заболеваниях, очаговом воспалении легких);
— текущую перемежающуюся (интермиттирующую) лихорадку, при которой разница между утренней и вечерней температурами лежит в пределах 2—2,5 °C, утренняя — ниже 37 °C (например, при малярии);
— изнуряющую, или гектическую, лихорадку, при которой колебания суточной температуры достигают 3 °С, лихорадка быстро нарастает и быстро снижается;
— извращенную лихорадку, в случае которой происходит перемещение суточного температурного минимума на утренние часы.
— неправильную лихорадку.
При длительных септических состояниях и персистирующей системной воспалительной реакции тяжелую лихорадку у части больных фиксируют по утрам, а вечером у таких пациентов температура тела может снижаться до «нормального уровня». Неправильная лихорадка — это неблагоприятный прогностический признак.
Рис. 10.10. Температурные кривые
Последние три типа лихорадки могут переходить друг в друга в течение заболевания (например, при сепсисе, некоторых формах туберкулеза легких и др.). Они отражают сочетание массивной пирогенной стимуляции нервных центров с токсическим нарушением их деятельности и прогностически неблагоприятны.
Отдельно выделяют лихорадку неясного происхождения — это минимум однократный в течение суток подъем температуры тела выше 37 °С без видимой причины, который непрерывно фиксируют в течение не менее чем двух недель. При лихорадке неясного происхождения данные углубленного клинического обследования и всесторонних специальных исследований некоторое время не позволяют окончательно идентифицировать ее этиопатогенез.
В дальнейшем у 30—40 % таких больных как причину лихорадки выявляют инфекционное заболевание. У 15—20 % больных с лихорадкой неясной этиологии выясняется, что ее причина — это заболевания соединительной ткани и обусловленные ими васкулиты. В 20—30 % случаев лихорадки неясной этиологии у взрослых — это проявление злокачественного клеточного роста. У детей лихорадку неясной этиологии злокачественные опухоли вызывают менее чем в 10 % случаев.
К редким причинам лихорадки неясного происхождения относят колит и саркоидоз. Наследственная лихорадка неясного происхождения обычно обусловлена генетически детерминированными заболеваниями и патологическими состояниями.
Лихорадка центральной природы связана с дизрегуляцией деятельности центров теплопродукции и теплоотдачи.
Выделяют три стадии развития лихорадки:
— стадия повышения температуры тела (st. incrementi);
— стадия постоянной температуры (st. fastigii);
— стадия снижения температуры тела (st. decrementi).
В первой стадии лихорадки наблюдается сначала повышение возбудимости холодочувствительных нейронов, что приводит к смещению уровня установочной точки на более высокий уровень, в связи с этим информация о нормальной температуре начинает восприниматься как информация о сниженной температуре и посылаются возбуждающие сигналы к органам теплопродукции и тормозящие — к органам теплоотдачи, что сопровождается снижением теплоотдачи (ТО) и повышением теплопродукции (ТП).
Во второй стадии лихорадки отмечают фазные изменения возбудимости холодочувствительных нейронов и теплопродукции (повышенная, нормальная, сниженная), что сопровождается фазными изменениями возбудимости теплочувствительных нейронов и теплоотдачи (сначала снижение, потом нормализация, затем повышение). Устанавливается равновесие между теплоотдачей и теплопродукцией, но на более высоком их уровне (связано с повышением уровня «установочной точки»).
В третьей стадии лихорадки обнаруживают уменьшение возбудимости холодочувствительных нейронов (сопровождающееся дальнейшим повышением теплоотдачи) и увеличение возбудимости теплочувствительных нейронов (сопровождающееся снижением теплопродукции).
Подъем температуры в первой стадии лихорадки отражает перестройку терморегуляции в том смысле, что теплопродукция превышает теплоотдачу. Теплоотдача ограничивается сужением периферических сосудов, что уменьшает приток теплой крови к тканям, торможением потоотделения и снижением испарения.
На втором месте в повышении температуры при лихорадке стоит увеличение теплопродукции, которое достигается за счет активации обмена веществ в мышцах (сократительный термогенез) на фоне повышенного тонуса мышц и мышечной дрожи. Мышечная дрожь связана со спазмом периферических сосудов. Из-за уменьшения притока крови температура кожи снижается на несколько градусов.
В острой (второй) стадии пороги холодовой и тепловой чувствительности центров терморегуляции уравновешиваются, но регулирование теплообмена происходит уже на более высоком уровне.
В механизме спада температуры, в третьей стадии лихорадки, лежат противоположные, в сравнении со второй стадией, изменения чувствительности центров к холоду и теплу, что связано с уменьшением содержания пирогенов.
Возможны два варианта снижения температуры тела: медленное (литическое) и быстрое (критическое). Второй вариант часто имеет искусственное происхождение и связан с введением метамизола натрия (анальгина). Клинически характерна картина коллапса: вялость, слабость, заторможенность, сонливость, снижение артериального давления, тахикардия, положительный симптом «белого» пятна, быстрое и значительное снижение высокой температуры тела (до субнормальных величин). Однако быстрое и значительное снижение температуры тела, сопровождающееся сонливостью, воспринимается медиками как положительная реакция на введение анальгина. В данной ситуации коллапс может остаться незамеченным.
Необходимо всегда проводить дифференциальную диагностику между лихорадкой и перегреванием организма.
Отличительные признаки перегревания организма от лихорадки представлены в таблице 10.6.
Таблица 10.6
Отличительные признаки перегревания организма от лихорадки
| Признак | Перегревание организма | Лихорадка |
| Этиология | Уменьшение теплоотдачи. Травмы, кровоизлияния, опухоли, инфекции головного мозга. Химические соединения, нарушающие сопряженность между свободным дыханием и фосфорилированием | Воздействие пирогенных веществ (интерлейкинов) на центр терморегуляции |
| Патогенез | Формирование функциональной системы, поддерживающей гипертермию при действии высокой температуры окружающей среды или факторов, затрудняющих термолиз | Функциональная перестройка центра терморегуляции, наблюдающаяся в результате действия пирогенных веществ |
| Состояние терморегуляции | Температура тела начинает повышаться после того, как теплоотдача оказывается меньше теплопродукции | Температура тела активно регулируется на новом уровне |
| Направленность изменений терморегуляции | На термолиз | На термогенез |
| Чем определяется степень повышения температуры | Физическими условиями теплообмена организма с окружающей средой | Уровнем смещения «установочной точки» в центре терморегуляции |
| Озноб | Отсутствует | Отмечается в первой стадии |
| Усиленное потоотделение | Как правило, характерно | Отмечается в третьей стадии |
| Эффективность жаропонижающей терапии | Не эффективна | Эффективна |
Лихорадочный процесс, как любой типовой патологический процесс, отличается полиэтиологичностью и стадийностью (рис. 10.11).
Рис. 10.11. Стадии лихорадки. Соотношение теплоотдачи и теплопродукции при лихорадке у взрослого и новорожденного
Изменения органов и систем, обмена веществ при лихорадке. В сердечно-сосудистой системе происходят изменения, которые проявляются тахикардией. Как правило (особенно в период повышения температуры), отмечают тахикардию (повышение температуры на один градус обычно сопровождается учащением сердцебиений на 8—10 ударов в минуту, что обусловлено повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и прямым действием нагретой крови на синусовый узел сердца).
Однако при брюшном тифе, сыпном тифе и др. заболеваниях на фоне высокой температуры отмечается брадикардия. Это связано с тем, что эти заболевания сопровождаются выраженной интоксикацией, а система гемодинамики в большей степени реагирует на экзо- и эндотоксины, чем на повышение температуры тела. Кроме этого, отек мозга (вследствие снижения диуреза во 2-й стадии лихорадки) и дислокация головного мозга могут вызвать ущемление ствола мозга в большом затылочном отверстии, а это сопровождается брадикардией.
Кроме того, изменения в сердечно-сосудистой системе проявляются временным повышением АД (артериальное давление в начале лихорадки несколько повышено за счет спазма периферических сосудов и перераспределения части кровотока из оболочки тела в его ядро).
Изменения в системе внешнего дыхания проявляются в следующем: при повышении температуры головного мозга дыхание учащается (тахипноэ), но легочная вентиляция при этом практически не изменяется, так как одновременно снижается глубина дыхания.
В системе пищеварения наблюдаются динамические расстройства желудка и кишечника, снижение секреторной активности пищеварительных желез. Одной из постоянных жалоб больных при повышении температуры тела (особенно в первой стадии лихорадки) является потеря аппетита (анорексия).
В различные стадии лихорадки преобладают либо симпатические влияния, либо парасимпатические, в связи с чем изменяется тонус кишечника, что проявляется или спастическими, или атоническими запорами.
Функции печени заметно не нарушаются. Более того, при пиротерапии явления печеночной недостаточности снижаются, антитоксическая функция печени увеличивается, наблюдают повышение мочевино- и фибринообразовательной ее функции. Усиливается окислительное фосфолирирование в печени; повышается энергетический обмен в гепатоцитах, что отражает увеличение их функциональной активности.
Изменения в центральной нервной системе. Наиболее частыми жалобами являются: головная боль, сонливость, разбитость, апатия. У детей младшего возраста могут возникать судорожные приступы. Заболевания, сопровождающиеся лихорадкой, могут протекать как с явлениями угнетения высшей нервной деятельности, так и с явлениями ее активации.
Изменения в иммунной системе. При лихорадке отмечают активизацию и клеточного, и гуморального, специфического и неспецифического иммунитета. При лихорадке отмечается: нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитоз, повышение фагоцитарной активности лейкоцитов, а также развитие гипертрофии и гиперплазии клеток миелоидной ткани, ответственной за образование моноцитов и нейтрофилов. Это связано со стимуляцией ИЛ-1 костного мозга.
Изменения в эндокринной системе. При лихорадке усиливается образование кортиколиберина гипоталамусом, АКТГ аденогипофизом и глюкокортикоидов корковым веществом надпочечников, что повышает катаболизм и обмен веществ, повышается распад белков, жиров и углеводов, и это может привести к потере массы тела лихорадящим больным (патогенная роль глюкокортикоидов). Однако следует заметить, что воздействуя на ДНК макрофага и снижая выработку провоспалительных цитокинов (ИЛ-1) глюкокортикоиды снижают воспаление, т. е. являются флоголитиками (биологическая роль глюкокортикоидов).
Вследствие повышения ТЛ, ТТГ и ТГ при увеличивается основной обмен (ОО) (при повышении температуры тела на 1 °С основной обмен повышается на 10—12 %).
Повышение образования СЛ и СТГ способствует усилению выброса адреналина мозговым веществом надпочечников, благодаря чему также повышается обмен веществ.
Изменения в мочевыделительной системе. В начале первой стадии лихорадки отмечают увеличение диуреза и поллакиурию, что обусловлено усилением кровообращения в почках (за счет компенсаторного перераспределения крови) в результате активации симпато-адреналовой системы (САС) под действием ИЛ-1.
В конце первой и начале второй стадии диурез снижается (вплоть до прекращения), что обусловлено, в основном, активацией РААС за счет снижения АД, усиленным синтезом АДГ, а также другими экстраренальными факторами. В конце второй стадии, и особенно в третью стадию, лихорадки диурез вновь увеличивается в силу ослабления водо- и натрийсберегающих механизмов.
При лихорадке изменяются все виды обмена веществ.
Белковый обмен. Введение пирогенных веществ людям и животным не вызывает нарушений белкового обмена. При лихорадке часто обнаруживается отрицательный азотистый баланс. Увеличивается выделение с мочой азотистых продуктов обмена, в частности, мочевины.
В усиленном распаде белка при ряде инфекционных заболеваний значение имеют степень интоксикации, дегенеративные и воспалительные изменения в тканях, а также сопутствующее голодание из-за пониженного аппетита и ухудшения усвоения пищи. Потеря аппетита связана с высоким уровнем ИЛ-1 и ФНОα. Они также снижают активность липопротеинкиназы, блокируя тем самым неолипидогенез в жировой клетчатке.
Изменения углеводного и жирового обмена связано с активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В печени активизируется гликогенолиз, что ведет к снижению запасов гликогена и гипергликемии в крови. При лихорадке происходит усиленное использование жиров, особенно при уменьшении углеводных резервов для теплопродукции. В последнем случае теплопродукция осуществляется в основном за счет окисления жиров. При истощении в печени запасов гликогена окисление жира идет не до конечных продуктов, накапливаются кетоновые тела, с мочой выделяется ацетон (ацетонурия). Однако ацетонурия наблюдается лишь в случаях нарушенного питания больного, когда голодание способствует мобилизации жира из жировых депо. При достаточном введении в организм углеводов ацетонурия не возникает. Дыхательный коэффициент при лихорадке приближается к единице за счет использования углеводов, а в дальнейшем снижается, так как начинают окисляться жиры.
10.4.4. Биологическое и патогенное значение лихорадки
На вопросы о соотношении пользы лихорадки и связанного с ней риска в последние годы даются самые противоречивые ответы. Основой противоречия является большой объем данных о том, что фебрильная реакция может как усиливать, так и ослаблять устойчивость к инфекции. Следствием такого положения дел стало отсутствие единого мнения о соответствующих клинических ситуациях (если таковые вообще существуют), при которых необходимо подавлять лихорадку или ее медиаторы.
Данные, иллюстрирующие положительные эффекты лихорадки, получены из нескольких источников. Исследования филогенеза лихорадки показали, что она широко распространена среди животных. Установлено, что, за редкими исключениями, у млекопитающих, рептилий, амфибий и рыб, а также у некоторых беспозвоночных животных в ответ на введение микроорганизмов или других пирогенов возникает лихорадка. Этот факт считают одним из наиболее убедительных доказательств того, что лихорадка является адаптивной реакцией. Это мнение основано на утверждении, что метаболически невыгодное повышение температуры тела, сопровождающее фебрильную реакцию, не сохранилось бы в процессе эволюции.
Дополнительные доказательства пользы лихорадки можно найти в многочисленных исследованиях, демонстрирующих усиление резистентности животных к инфекции по мере повышения температуры тела в пределах физиологического диапазона. В классических исследованиях с заражением рептилий Dipsosaurus dorsalis бактериями Aeromonas hydropbila, продемонстрирована прямая корреляция между температурой тела и выживаемостью. Также показано, что подавление фебрильной реакции салицилатом натрия сопровождается резким увеличением смертности. Эти данные были подтверждены в экспериментах на золотых рыбках.
Что касается млекопитающих, то эксперименты по искусственному повышению температуры тела продемонстрировали увеличение резистентности мышей к вирусу простого герпеса, полиовирусу, вирусу коксаки B, вирусу бешенства, а также к Cryptococcus neoformaw, но снижение резистентности к Streptococcus рпеитотае. Установлено также, что искусственная лихорадка повышает резистентность кроликов к S. pneumoniae и С. neoformans, резистентность собак — к вирусу герпеса, поросят — к вирусу гастроэнтерита и африканских, хорьков — к вирусу гриппа. К сожалению, ввиду того, что искусственное повышение температуры тела не воспроизводит физиологические изменения, происходящие во время лихорадки у теплокровных животных, данные, полученные в экспериментах на млекопитающих, менее убедительны, чем данные, полученные в экспериментах на рептилиях или рыбах.
В клинических исследованиях выявлена положительная корреляция между максимальной температурой в день обнаружения бактериемии и выживаемостью. Аналогичная зависимость обнаружена у больных с полимикробным сепсисом и легкими (но не с тяжелыми) основными заболеваниями. При исследовании факторов, влияющих на прогноз спонтанного бактериального перитонита, выявлена положительная корреляция между температурой выше 38 °С и выживаемостью.
Эти клинические результаты в сочетании с данными о филогенезе фебрильной реакции и обобщенными результатами исследований на животных, служат веским косвенным доказательством того, что лихорадка в большинстве ситуаций является адаптивной реакцией.
Есть ряд наблюдений, которые дают основание предполагать, что те физиологические эффекты лихорадки, которые усиливают резистентность к инфекциям, могут «работать» только при локализованных инфекциях или при легких или умеренных системных инфекциях.
