Медицинская генетика – раздел антропогенетики, изучающий наследственные болезни человека.
Наследственные болезни – болезни, причиной которых являются нарушения генотипа.
Наследственные болезни необходимо отличать от:
1) Врожденных болезней - болезней проявляющихся с момента рождения человека – наследственный генез для них не является обязательными, могут развиться во время эмбриогенеза. Среди них часто встречаются фенокопии наследственных заболеваний.
2) Семейных болезней – заболеваний, которые проявляются в нескольких поколениях в одной семье, обусловлены одинаковыми условиями жизни (туберкулёз).
Наследственные болезни делятся на генные болезни и хромосомные.
Генные болезни - (молекулярные болезни, фенотипически - это болезни обмена веществ) – заболевания, причиной которых являются генные ("точковые") мутации. Эти болезни можно выявить и прогнозировать генеалогическим и биохимическим методами. Мутантные гены передаются из поколения в поколение, в соответствии с типом наследования. Известно более 2 тысяч генных болезней.
|
|
Хромосомные болезни – заболевания, причиной которых являются хромосомные или геномные мутации.
Генные (молекулярные) болезни встречаются чаще, чем хромосомные. У человека, по данным разных авторов, от 30 тыс. до 500 тыс. генов. Любая мутация гена – изменение структурного белка или белка – фермента приводит к нарушению обмена веществ и фенотипическому проявлению болезни. Частота возникновения мутаций у человека 10-4 -10 -6
Доминантные гены со 100% пенетрантностью выявляются в первом поколении. Рецессивные патологические гены, их большинство, проявляются только в гомозиготном состоянии и заболевание может возникать через несколько поколений. Для рецессивных генов возможно проявление в каждом поколении, если они находятся в Х- хромосоме у мужчины.
Классификация генных болезней.
I. По проявлению:
1. Морфологические (Браходактилия, полидактилия и.т.д.)
2. Биохимические (гемофилия, атеросклероз и т.д.)
3. Физиологические (наследственные формы гепертонической болезни, сахарного диабета; шизофрения.)
II. По действию на организм:
1. Полулетальные (проявляются в виде заболевания). Например,
серповидноклеточная анемия.
2. Летальные:
а) доминантные – вызывают гибель в эмбриогенезе.
б) рецессивные – в гомозиготном состоянии вызывают гибель организма в эмбриогенезе, в гетерозиготном проявляются как заболевание (талоссемия, сцепленный ихтиоз, болезнь Тея – Сакса).
III. По фенотипическим проявлениям (по типу нарушения обмена веществ).
(ферментопатин)
1) Нарушение в обмене аминокислот (фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия).
|
|
2) Нарушение в обмене белков (гемоглобинопатия, талассемия, колагенозы, серповидно-клеточная анемия,тестикулярная феминизация, адреногенитальный синдром.)
3) Нарушения в обмене углеводов (сахарный диабет наследственные формы, галактоземия).
4) Нарушения в обмене липидов (гиперпродукция ЛПНП – липопротеидов низкой плотности, амовротическая идиотия - Болезнь Тея – Сакса.
5) Нарушение минерального обмена (подагра, болезнь Вильсона-Коновалова)
IV. По типу наследования:
1) Моногенные болезни: 1 ген – 1 фермент – 1 признак (фенилкетонурия и т. д.). Наследуется по законам Г.Менделя.
2) Полигенные болезни, определяемые несколькими аллелями, их называют мультифакторными, или болезнями с наследственно предрасположенностью (атеросклероз, шизофрения, гипертоническая болезнь, наследственные формы сахарного диабета). На их развитие значительно влияют факторы внешней среды.
Патология различных генов может приводить к однозначным фенотипическим проявлениям – такие заболевания являются генокопиями. В основе таких заболеваний лежат различные мутации, которые объясняют их неодинаковое течение.
Фенокопии – заболевания (или состояния) сходные с наследственной патологией, но ненаследственные по своей причине.
Хромосомные болезни:
Частота встречаемости 2-4% от всех наследственных заболеваний, у новорожденных – 1%, у выкидышей – 30 %, у эмбрионов – до 50 %. Большинство хромосомных болезней характеризуются множественными пороками и, следовательно, - несовместимы с жизнью – отмечаются серьезные нарушения морфологии, физиологии, биохимии, психики. Практически хромосомные болезни не наследуются, но 0,5 – 0,7% таких мутаций в половых клетках появляется вновь в каждом поколении.
Классифицируются хромосомные болезни по:
I. Типу клеток, в которых они возникли.
1. Мутации в половых (генеративных) клетках (полный мутант).
2. Мутации в некоторых бластомерах на стадии дробленияю. В результате возникает генетический мозаицизм. Клетки тканей, развивающихся из такого бластомера, имеют измененный генотип – несут мутантные гены.
II. По типу мутаций, являющихся причиной заболевания:
1. Хромосомные абберации (делеции, транслокации, дуплекации) – например, синдром кошачьего крика – делеция хромосомы 5 пары. (слайд 8), расщелина неба – 11q+, 14q+, делеция 21 пары – хронический миелолейкоз.
2. Аномалии числа хромосом:
а) аутосом:
· моносомия – приводит к гибели организмов на ранних стадиях развития.
· трисомия по 21 паре – синдром Дауна (слайд 7),
· трисомия группы Д - синдром Патау (слайд 3)
· трисомия группы Е – синдром Эдвардса (слайд 4)
б) половых хромосом:
· моносомия по Х хромосоме синдром Шершевского – Тернера (слайд 6); моносомия по У-хромосоме – гибель зиготы.
· трисомия по Х хромосоме – синдром трипло – Х;
· полисомия по Х хромосоме: синдром Клайнфельтера (слайд 5) –несколько хромосом Х (2 и более) + Y хромосома:
· полисомия по Y хромосоме: Х хромосома+Y (2 и более хромосом.)
Наследственные заболевания необходимо диагностировать в наиболее ранние сроки беременности, настойчивые показания к таким исследованиям в семьях с отягощенным анамнезом по наследственным заболеваниям и в случаях кровного родства супругов.
Выделяют пренатальную, неонатальную и постнатальную диагностику.
I. Пренатальную диагностику проводят при:
1 обнаружении структурных перестроек хромосом у одного из родителей,
2 при наличии у родителей доминантного наследственного заболевания,
3 при наличии в семье детей с рецессивным наследственным заболеванием, что свидетельствует о гетерозиготности родителей,
4 при возрасте матери старше 35 лет,
5 при привычных выкидышах, вызывающих подозрение на несовместимость матери и плода по эритроцитарным антигенам,
|
|
6 при наличии в семье детей с врожденными пороками развития.
Пренатальная диагностика должна проводится до 12-20 недель беременности, когда плод нежизнеспособен после ее прерывания.
Используют следующие методы пренатальной дигностики:
1) R – скопия, УЗИ (с 1957 года),фетоскопия - эндоскопическое обследование плода
2) амниоцентез для получения амниотической жидкости, содержащей продукты жизнедеятельности плода, клетки его кожи и слизистых – проводится до 15-16 недель беременности.
3) кордоцентез – забор крови из пуповидной вены под контролем УЗИ (с 80х годов ХХ в) до 12 недель беременности.
4) биопсия ворсин хориона – для забора материала для медико – генетического исследования.
Эти исследования трудоёмки, дорогостоящие, небезопасные.
В обработке полученного материала перспективными методами являются: использование ДНК - зондов, методов молекулярно – генетического анализа- ПЦР, ДНК гибридизации, обратная транскрипция ДНК с и-РНК и клонирование.
Неонатальная диагностика
Медико-генетическое консультирование – один из видов специализированное помощи населению, направленный в первую очередь на предупреждение появления в семье детей с наследственной патологией. Первая МГК была создана в 1932 г. г. Ленинграде – С.Н.Давиденковым.
Консультирование проводится в три этапа:
- Уточнение диагноза(используются все вышеназванные методы).
- Прогноз для потомства
а) проспективное консультирование – до наступления беременности или её ранние сроки (при отягощённых беременностях, при отягощённой наследственности, после воздействия мутагенов).
б) ретроспективное консультирование – после рождения ребёнка. Даётся прогноз относительно здоровья будущих детей.
- Решение вопроса о деторождении.
-Что является причиной возникновения наследственных болезней человека?
-Какие заболевания называют наследственными?
-Какие виды наследственных болезней различают у человека в зависимости от типа мутаций?
|
|
-Какие заболевания называют врожденными?
Болезни, присутствующие у ребенка при рождении в скрытой или явной форме, считаются врожденными. Различают собственно врожденные и наследственно обусловленные. Первые приобретаются в процессе внутриутробного развития, в то время как вторые изначально заложены в генах и передаются от родителей по наследству.
-Какие заболевания называют семейными?
Семейные болезни — это заболевания, которые наблюдаются у членов одной семьи. По своему происхождению они могут быть наследственными или развиться под действием факторов внешней среды при наличии определенной генетической предрасположенности.
-Что такое фенокопии?
Фенокопии — изменения фенотипа под влиянием неблагоприятных факторов среды, по проявлению похожие на мутации
-Что такое генокопии?
Генокопии — сходные фенотипы, сформировавшиеся под влиянием разных неаллельных генов.
-Как называют мутации, приводящие к гибели организма?
-Перечислите виды генных мутаций в зависимости от характера изменений в ДНК.
· Делеция — утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена.
· Дупликации — удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов.
· Инверсии — поворот на 180° сегмента ДНК размером от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов.
· Инсерции — вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.
· Трансверсии — замена пуринового основания на пиримидиновое или наоборот в одном из кодонов.
· Транзиции — замена одного пуринового основания на другое пуриновое или одного пиримидинового на другое в структуре кодона.
-Какие болезни называют болезнями обмена веществ? Каковы их причины?
Наследственные нарушения обмена включают в себя большую группу наследственных заболеваний, затрагивающих расстройства метаболизма. Такие нарушения составляют значительную часть группы метаболических расстройств.Наследственными называются такие заболевания человека, которые вызваны перестройками и нарушениями в генетическом материале организма – хромосомах и генах. Среди наследственных заболеваний человека одно из самых значительных мест занимают наследственные болезни обмена.
-Приведите примеры генных болезней человека. Объясните механизмы их возникновения.
-Перечислите основные виды хромосомных мутаций.
-Приведите примеры наследственных болезней человека, связанных с аномалиями хромосом.
-К какой группе наследственных болезней относят заболевания, связанные с изменением числа хромосом в кариотипе человека?
-Приведите примеры заболеваний, обусловленных изменением числа хромосом в кариотипе человека. Классификация этих болезней.
-Что такое тельце Барра?
Половой хроматин, обнаруживаемый в ядрах клеток у женщин, образуется одной, неактивной, Х-хромосомой (другая Х-хромосома в клетках женского организма является активной). У мужчин имеется лишь одна Х-хромосома, и она всегда активна, поэтому в ядрах клеток мужского организма половой хроматин не определяется.
Тельце Барра (X-половой хроматин) — свёрнутая в плотную структуру неактивная X-хромосома, наблюдаемая в интерфазных ядрах соматических клеток самок плацентарных млекопитающих
-Сколько телец Барра в соматических клетках здоровой женщины?
- Сколько У-хроматина определяется в соматических клетках здорового мужчины?
-Диагностическое значение определения полового хроматина.
-В какой период жизненного цикла клетки определяется половой хроматин?
-Закон гомологических рядов наследственной изменчивости и его значение для медицинской генетики.
- Что такое евгеника? Ее суть.
Учение о наследственном здоровье человека и путях его улучшения, о методах влияния на наследственные качества будущих поколений с целью их совершенствования.
-Основные направления медико-генетического консультирования.
-Организация медико-генетических консультаций.
-Задачи медико-генетических консультаций.
-В чем заключается профилактика наследственных заболеваний человека?
-Перечислите основные виды геномных мутаций типа анеуплоидии у человека.
Моносомия Трисомия Тетрасомия и пентасомия
-Какой вид мутаций является причиной болезни Дауна? Напишите хромосомный набор такого больного.
-Как называется заболевание, причиной которого является моносомия по Х-хромосоме? Напишите хромосомный набор таких больных.
Синдро́м Шереше́вского — Тёрнера — хромосомная болезнь, сопровождающаяся характерными аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом. Моносомия по X-хромосоме (XО).
-Приведите примеры болезней человека, причиной которых являются трисомии по половым хромосомам. Напишите хромосомный набор этих людей.
-Какие виды мутаций можно диагностировать с помощью методов определения Х и Y-хроматина?
-Сколько телец Барра определяется в соматических клетках больного с синдромом Клайнфельтера?
-Сколько Y-хроматина определяется в соматических клетках больного с синдромом Клайнфельтера?
-Сколько телец Барра определяется в соматических клетках больного с синдромом Трипло-Х?
-Какой вид мутаций является причиной фенилкетонурии?