В) дитизоновый диабет

Является наиболее известным среди моделей, так называемого, «цинкового» диабета. Чтобы понять механизм его моделирования, нужно знать биологическую роль цинка относительно рассматриваемой нами темы. Итак, цинк является составной частью каталитически активного центра целого ряда ферментов – дегидрогеназы, карбоксипептидазы, трансфорилазы. Определенное количество ионов цинка содержится в панкреатических островках человека, кроликов, собак, мышей, крыс, котов и других животных, исключая морских свинок. С помощью гистохимических методов было показано, что цинк находится в тесной функциональной связи с инсулином непосредственно в секреторных гранулах, образуя специфические нерастворимые комплексы депонированного гормона. Под влиянием стимуляторов секреции инсулина происходит изменение характера связи и нерастворимый комплекс цинк-инсулин становится растворимым. При введении глюкозы количество цинка в В-клетках уменьшается, почти полностью исчезая при длительной нагрузке глюкозой. Установлено, что любые вещества, вступающие в соединения с цинком и нарушающие его связь с инсулином, могут обладать диабетогенным действием. Таким образом, дитизон блокирует в островках поджелудочной железы цинк, в результате чего происходит разрушение В-клеток.

Теперь перейдем непосредственно к механизму моделирования дитизонового диабета. Дитизон, химически представляющий собой дифенилтиокарбазон, рекомендуется вводить в водном растворе аммиака. Наилучшим объектом для изучения дитизонового диабета являются кролики, хотя удалось вызвать его и у мышей. Предварительное голодание животных в течение 1-2 суток значительно повышает их чувствительность к дитизону, как и к остальнымдиабетогенным веществам. Через 2-5 мин. после введения дитизон соединяется с цинком впанкреатических В-клетках, образуя дитизонат цинка. В первые сутки после введения диабетогенной дозы дитизона происходит трехфазное колебание концентрации сахара в крови, аналогичное описанному при аллоксановом диабете. Оно сопровождается структурными изменениями В-клеток. Первые изменения в виде небольших очагов опустошения цитоплазмы В-клеток начинают развиваться уже через 15 минут после образования комплекса цинк – дитизон.Через 30 мин. после введения дитизона наблюдается первая фаза - гипергликемия, достигающая максимума через 1-3 часа, обусловленная мобилизацией гликогена из печени. Вторая, гипогликемическая, фаза обусловлена выходом в кровь инсулина из разрушающихся В-клеток. Максимум гипогликемии наступает через 8-18 часов после введения дитизона. В случае тяжелой гипогликемии животные иногда погибают при явлениях жестоких судорог. Глубина гипогликемии позволяет судить о тяжести развивающегося в дальнейшем дитизонового диабета. Через 24-28 часов появляется вторичная гипогликемия и развивается диабет, характеризующийся стойкой гипергликемией, гликозурией, полиурией, полидипсией и полифагией.

Различают 3 типа течения дитизонового диабета. Первый тип характеризуется острым развитием заболевания. Кролики погибали через 5-7 дней после введения дитизона при явлениях, напоминавших диабетическуюкому.Второй тип характеризуется хроническим течением заболевания, чтонаблюдалось у большинства животных. Они могли жить без введенияинсулина свыше 400 дней.Третий тип заболевания характеризовался спонтанным выздоровлением от дитизонового диабета. Уровень глюкозы в крови приходил к норме, исчезал сахар из мочи, нарастал вес животных.При гистологическом исследовании поджелудочной железы можно было подтвердить восстановление инкреторной функции островковой ткани. У выздоровевших животных обнаруживали пылевидную зернистость, заполнявшую апикальную или назальную часть клеток или располагавшуюся в виде пристеночной каемочки. Зернистость была выражена значительно слабее, чем у интактных животных, но, по-видимому, образовывалась в количестве, достаточном для удовлетворения потребности организма в инсулине. Новообразование В-клеток обнаруживалось в эпителии протоков и в экзокринной ткани. Обнаруживали митотические деления В-клеток, свидетельствующие о репаративных процессах в островковой ткани.

Итак, мы рассмотрели хирургическую модель и основные химические модели экспериментального сахарного диабета и можем сделать вывод, что среди представленных моделей предпочтение отдается стрептозотоциновому диабету. Преимущество его заключается в относительной простоте воспроизведения, чего нельзя сказать о панкреатэктомии,высокой избирательности воздействия, возможности получения диабета различной степени тяжести и длительности, что позволяет смоделировать как постепенно развивающуюся дисфункцию В-клеток, так и нарушение толерантности к глюкозеи развитие связанных с ней расстройств. «Цинковые» формы диабета являются удобной моделью вследствие простоты их получения, незначительных побочных явлений на другие органы и ткани. Однако недостатком данной модели является ограниченный выбор животных. Что же касается аллоксанового диабета, то главнымнедостатком этой модели, как упоминалось нами выше, является высокая летальность подопытных животных.

Эндокринная модель

Эндокринные модели сахарного диабета основаны на действии контринсулярных гормонов. Моделирование этим путем осложняется тем, что, кроме гипофиза и надпочечников, многие железы внутренней секреции (щитовидная, поджелудочная железа) также влияют на углеводный обмен и могут содействовать развитию сахарного диабета.

А) стероидный диабет

Моделирование стероидного диабета на подопытных животных актуально, т.к. позволяет изучить течение этого заболевания у людей. Эндогенный стероидный диабет у людей возникает при заболеваниях, обусловленных избыточной активностью АКТГ, вторичнымгиперкортицизмом или первичным гиперкортицизмом, связанным с кортикостеромой. Экзогенный стероидный диабет возникает при длительном лечении препаратами глюкокортикоидовбольных, например, ревматоидным артритом, бронхиальной астмой, коллагенозами.

С целью изучения заболевания у людей проводится экспериментальное моделирование на животных путём введения им кортизона. У кроликов, получавших кортизон, наблюдалось развитие стероидного диабета, так как усиливается глюконеогенез, тормозится окисление глюкозы и образование из нее жира. Для данного диабета характерна начальная гиперинсулинемия, что обсуловленодегрануляцией В-клеток и повышением их митотической активности, затем зафиксировано снижение чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность) и последующее поражение инсулярного аппарата с возникновением классического синдрома инсулинодефицитного диабета.