2018-01-21
2882
Формирование токсического эффекта включает 4 стадии:
- доставка токсиканта к органу- мишени;
- взаимодействие с эндогенными молекулами–мишенями и другими рецепторами токсичности;
- инициирование нарушений в структуре и/или функционировании клеток;
- восстановительные процессы на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях.
БАВ могут вызывать в организме как функциональные, так и органические изменения.
Функциональные изменения – изменения функций органа (учащение дыхания).
К функциональным изменениям, которые могут вызывать БАВ в организме, относятся:
Возбуждение – повышение функции органа выше нормы (например, повышение работоспособности или частоты сердечных сокращений под влиянием кофеина, учащение дыхания при вдыхании паров аммиака).
Успокоение - возврат повышенной функции к норме (снижение повышенной при лихорадке температуры тела под влиянием жаропонижающих средств).
Угнетение – снижение функции органа ниже нормы (торможение дыхательного центра головного мозга и урежение ритма дыхания при вдыхании высоких концентраций ацетона, хлороформа, дихлорэтана).
Тонизирование – возврат угнетенной, сниженной функции к норме (восстановление нормальной работы сердца после применения сердечно-сосудистых средств).
Паралич – прекращение функции органа (полная остановка сердца при вдыхании высоких концентраций синильной кислоты).
Органические изменения – изменения структуры, повреждение органов и тканей (воспалительный процесс, некроз тканей при химических ожогах).
Эффекты при повторном поступлении БАВ в организм
В условиях химического производства, работы с токсичными веществами (ракетное топливо, анестезиология), в экологически неблагополучных районах и т. д., как правило, имеет место неоднократное (повторное) воздействие БАВ (вредных веществ) на организм. Повторное поступление и воздействие БАВ на организм сопровождается рядом эффектов:
Кумуляцией (лат. cumulatio) – накоплением. Различают два вида кумуляции:
Материальная кумуляция – накопление в организме молекул БАВ обладающих низким печеночным или почечным клиренсом и длительным периодом полувыведения. Способностью к материальной кумуляции обладают различные вещества: лекарства – барбитураты, сердечные гликозиды; пестициды типа ДДТ, полихлорированные углеводороды и т. д. Материальная кумуляция возможна при заболеваниях печени, почек, при недостаточности ферментных систем у детей и пожилых людей.
Функциональная кумуляция может проявляться в виде функциональных и органических изменений уже после элиминации вещества из организма (хронический алкоголизм, нарушения дыхания и функций сосудов при отравлении свинцом). Отрицательное значение кумуляции обусловлено опасностью интоксикации в результате суммирования дозы повторно поступившего вещества с его количеством, сохранившимся в организме от предыдущего поступления.
Кроме того, повторное поступление и воздействие БАВ на организм может сопровождаться развитием привыкания.
Привыкание (толерантность ) – уменьшение биологических (в том числе и токсических) эффектов, вызываемых веществом, в организме при его повторном поступлении и воздействии на организм. Привыкание может быть врожденным и приобретенным.
Эффекты при совместном поступлении БАВ
Синергизм – усиление действия одного вещества другим. Различают суммированный и потенцированный виды синергизма.
Суммированный синергизм, или аддиция– арифметическое суммирование эффектов отдельных веществ. Характерно для веществ, близких по химической структуре и физико-химическим свойствам, вызывающих биологический эффект по одному и тому же механизму, действующих на одни и те же рецепторы, клетки, органы (например, метанол и этанол – как вещества вызывающие опьянение, хлороформ и четыреххлористый углерод – как печеночные яды).
Потенциированный синергизм, или супераддиция, – действие комбинации веществ превышает арифметическую сумму эффектов отдельных веществ. В основе этого явления лежат токсикокинетические и токсикодинамические механизмы:
− изменение (усиление) всасывания (этиловый алкоголь усиливает всасывание фосфорорганических соединений и многих других веществ, многие липофильные вещества быстрее и в большем объеме всасываются
на фоне приема жирной пищи). Соответственно, это приводит и к усилению токсичности веществ;
− вытеснение одного вещества другим из связи с белками крови (эстрогены способны вытеснять другие вещества из связи с альбуминами крови, что приводит к усилению токсичности последних);
− повышение проницаемости мембран;
− ингибирование (замедление) метаболизма – фосфорорганические соединения блокируют фермент, гидролизующий ацетилхолин, что приводит к накоплению ацетилхолина в нервных окончаниях и усилению его действия (судороги), ингибитор фермента альдегиддегидрогеназы «Тетурам» усиливает токсичность ацетальдегида.
Антагонизм – ослабление действия одного вещества другим:
- физический антагонизм – уменьшение всасывания и резорбтивного действия в результате адсорбции (действия активированного угля, белой глины, ионообменной смолы, пищи);
- химический антагонизм – уменьшение всасывания и резорбтивного действия в результате химического взаимодействия в желудочно-кишечном тракте или крови с образованием неактивных продуктов (например, натрия тиосульфат превращает высокотоксичный молекулярный йод в нетоксичные йодиды, цианистый калий – в безопасный роданид калия, углеводы пищи взаимодействуют с цианидами с образованием невсасывающихся комплексных соединений):
Na2S2O3 + J2 → 2NaJ + 2 Na2S4O6
Na2S2O3 + KCN → KCNS + Na2SO3
- физиологический (функциональный) антагонизм – когда два вещества оказывают разнонаправленное (возбуждение-угнетение) действие на функцию клеток и органов.
7.Классификации токсикантов в токсикологической химии, принципы, лежащие в её основе.
1. Химическая классификация (принцип классификации – природа яда) предусматривает деление ЯВ на:
- органические
- неорганические
-элементоорганические.
В соответствии с эти ЯВ могут быть разделены на следующие основные группы:
- углеводороды насыщенные и ненасыщенные;
- галогенопроизводные углеводородов;
- фосфорорганические и хлорорганические соединения (ФОСы и ХОСы);
- ароматические углеводороды и их производные;
- спирты, эфиры, альдегиды и кетоны;
- органические кислоты и их производные;
- неорганические кислоты и их производные;
- органические серосодержащие соединения;
- органические азотсодержащие соединения;
- мышьяксодержащие соединения;
- металлорганические соединения;
- тяжелые металлы и их соединения;
- органические растворители и т.д.
2. Практическая классификация токсикантов, основанная на их использовании (принцип – цель применения яда):
- промышленные яды, используемые в производстве;
- ядохимикаты (пестициды), используемые для борьбы с вредителями сельхозкультур: ФОСы, ХОСы, производные карбаминовой кислоты, ртутьорганические соединения и др.
- лекарственные средства;
- химикаты, используемые в быту - пищевые добавки, средства санитарии и гигиены, средства ухода за одеждой, мебелью, автомобилем и т.п.;
- биологические растительные и животные яды (аконитин, аманитины, цикутотоксин, яд змей, пчел), вызывающие отравления при их попадании в организм человека;
- боевые отравляющие вещества (БОВ), применяющиеся в качестве химического оружия для массового уничтожения людей (зарин, иприт, хлор и др.);
3. Гигиеническая классификация (принцип – количественная оценка токсической опасности химических веществ согласно экспериментальным данным по определению их ПДК, LD50, CL50). Все токсиканты в соответствии с ГОСТ – 12.1.007-76 подразделяют на 4 группы по степени воздействия на организм:
1 степень – чрезвычайно токсичные, LD50 - 15 мг/кг (per os) и ниже;
2 степень – высокотоксичные, LD50 - 15-150 мг/кг;
3 степень – умеренно токсичные, LD50 – 150-1500 мг/кг;
4 степень – малотоксичные, LD50 - 1500 мг/кг.
4. Токсикологическая классификация (принцип – характер токсического воздействия веществ на организм). Эта классификация позволяет поставить первичный клинический диагноз отравления, разработать принципы профилактики и лечения токсического поражения иопределить механизм его развития. Имеет наибольшее значение для клинической токсикологии.
5. Классификация ЯВ по избирательному действию (селективному) на отдельные органы или системы организма дает дополнительную информацию и детализирует токсикологическую классификацию. Следует иметь в виду, что избирательное действие яда не исчерпывает всего многообразия клинических проявлений данной интоксикации, а лишь указывает на непосредственную опасность, которая грозит определенному органу или системе организма как основному месту токсического поражения.
6. В судебной медицине принята классификаци я ядов, основанная на патофизиологическом их действии. Едкие яды проявляют токсичность при местном действии, эффект резорбтивных ядов проявляется лишь после их всасывания. Резорбтивные яды разделяются на яды крови и функциональные яды. Следует отметить условность этой классификации.
7. При проведении судебно-химических исследований применяют классификацию по методу изолирования токсиканта из биологического материала. В соответствии с этой классификацией выделяют группы веществ:
- изолируемые перегонкой с водяным паром (дистилляцией);
- изолируемые методом экстракции и сорбции – лекарственные, наркотические средства, фосфорорганические вещества;
- изолируемые методом минерализации;
- изолируемые настаиванием водой в сочетании с диализом;
- изолируемые особыми методами;
- не требующие изолирования.
8. Классификация токсикантов по происхождению: естественного происхождения и синтезированные человеком. В свою очередь токсичные вещества естественного происхождения подразделяются на вещества биологического и небиологического происхождения.
Токсиканты биологической природы - токсины:
- животного происхождения;
- бактериальные;
- растительного происхождения – токсины высших растений и токсины низших растений и грибов.
8.Основные направления использования химико-токсикологического анализа: судебно-химическая экспертиза, аналитическая диагностика острых отравлений и наркоманий – различия и сходство.
Лабораторная токсикологическая диагностика острых отравлений имеет три основных направления:
1) специфические токсикологические исследования для экстренного обнаружения токсических веществ в организме (количественное и качественное);
2) специфические исследования, направленные на обнаружение характерных для данной патологии расстройств функции системы крови;
3) неспецифические биохимические исследования для диагностики тяжести токсического поражения печени, почек и др. (определение свободного гемоглобина крови и мочи при гемолизе, активности холинэстеразы при отравлении фосфорорганическими веществами, карбоксигемоглобина при отравлении окисью углерода и др.).
Химико-токсикологический анализ используется для решения задач в двух основных направлениях:
-- судебно-химическая экспертиза Судебно-химическая экспертиза проводится по требованию судебно-следственных органов, а объекты судебно-химической экспертизы называются «вещественными доказательствами».
Уголовно-процессуальный кодекс Российской Федерации (УПК РФ) дает следующее определение:
Вещественными доказательствами являются предметы, которые служили орудиями совершения преступления или сохранили на себе следы преступления или были объектами преступных действий обвиняемого, а также деньги и иные ценности, нажитые преступным путем, и все другие предметы и документы, которые могут служить средствами к обнаружению преступления, установлению фактических обстоятельств дела, выявлению виновных, либо к опровержению преступления или смягчению вины обвиняемого.
В зависимости от характера вещественных доказательств и поставленных вопросов судебно-химическая экспертиза проводится либо в судебно-химических отделениях судебно-медицинских лабораторий бюро судебно-медицинской экспертизы органов здравоохранения, либо в специальных криминалистических лабораториях министерств юстиции и внутренних дел.
- аналитическая диагностика острых отравлений и наркоманий. Объектами в этом случае являются биологические жидкости организма человека (кровь, моча, слюна, спинномозговая жидкость), а также остатки лекарственных и химических веществ, посуда и другие предметы, растения и т.д..
Вопросы аналитической диагностики острых отравлений и наркоманий решаются в химико-токсикологических лабораториях центров по лечению острых отравлений, токсикологических центров и отделений, центров экстракорпоральной терапии, наркологических диспансеров и других учреждений здравоохранения.
Химико-токсикологическое исследование (ХТИ), проводимое в специальной лаборатории, выполняется в такой общей последовательности:
1. На догоспитальном этапе для ХТИ бригада скорой помощи собирает доказательства отравления на месте. При промывании желудка у пострадавших с отравлением нераспознанного вида первую порцию промывных вод (100-150 мл) следует собрать во флакон с пробкой и доставить в стационар. При подозрении на отравление веществами, имеющими короткую токсикогенную фазу (угарный газ), необходимо взять кровь.
2. В стационаре до начала инфузионной терапии отбирают пробы крови и мочи (кровь – во флаконы с гепарином).
3. В стационаре врач-токсиколог ведет поиск токсического вещества на основании клинической симптоматики, инструментальных данных и вещественных доказательств.
4. Выделение токсического вещества из биологического материала является основным этапом ХТИ. С этой целью применяются следующие методы:
а) экстракция органическими растворителями, очистка выделенных веществ с помощью реэкстракции и ТСХ;
б) перегонка с водяным паром (дистилляция);
в) минерализация (на тяжелые металлы);
г) деструкция (соли ртути).
5. Доказательство присутствия токсического вещества в биологическом материале с помощью химических или физико-химических методов.
6. Количественное определение токсических веществ.
При ХТИ неизвестного яда проводятся предварительные пробы на группы лекарственных, летучих веществ. Окончательный диагноз отравления ставит врач-токсиколог на основании результатов ХТИ, данных клинического обследования больных с обязательным учетом результатов специфических и неспецифических биохимических исследований.
Патоморфологическая диагностика острых отравлений включает, кроме судебно-медицинских вскрытий трупов погибших, судебно-химическое исследование трупного материала для идентификации химического вещества, вызвавшего отравление.
9.Организационная структура судебно-медицинской экспертизы в РФ. Правовые и методологические основы судебно-химической экспертизы.
Правовые и методологические основы судебно-химической экспертизы. Правовые и методологические основы судебно-химической экспертизы в настоящее время регламентируются Приказом МЗ РФ № 161 от 24.04.2003 «Об утверждении инструкции по организации и производству экспертных исследований». Ранее существовал Приказ МЗ РФ № 407 от 10 декабря 1996. «О введении в практику правил производства судебно-медицинских экспертиз в бюро судебно-медицинской экспертизы»
10. Основные документы, регламентирующие проведение судебно-химической экспертизы. Значение данных дознания, истории болезни и результатов судебно-медицинского исследования трупа для судебно-химической экспертизы.
Документация при производстве судебно химической экспертизы Документация оформляется в соответствии с уголовно-процессуальным законодательством и приказом МЗ РФ. Каждый эксперт имеет рабочий журнал, куда вносит все данные по производимому исследованию. По каждой завершенной экспертизе оформляется «Акт судебно-химического исследования» («Заключение эксперта»). Акт составляется в двух экземплярах: один направляется лицу, назначавшему экспертизу, второй храниться в архиве СХО. Акт должен иметь подпись эксперта, печать, и дату окончания оформления. Акт составляется лично экспертом, проводившим исследование, от своего имени по определенной форме. Акт состоит из основных разделов: вводной части, описания объектов исследования, исследовательской части (химическое исследование) и заключения (выводов). В водной части указывают: на основании каких документов проводили экспертизу, отделение, в котором проводили исследование, должность, ФИО эксперта, стаж работы, категорию, перечисляют полученные объекты, указывают ФИО погибшего (пострадавшего), отмечают дату начала и окончания исследования, перечисляют вопросы, подлежащие решению. Затем излагают обстоятельства дела, приводят сведения из полученных документов. Акт должен меть подпись эксперта, печать, дату оформления. Для обеспечения конфиденциальности в СХО должны применяться предосторожности (выдача информации и документации только уполномоченному лицу).
11.Правила судебно-химического исследования объектов в судебно-химических отделениях Бюро судебно-медицинской экспертизы. Виды документов при проведении судебно-химических экспертиз и исследований.
Задачи судебно-химической экспертизы:
- определение токсикологически важных веществ для установления причины смерти;
- идентификация лекарственных и наркотических веществ, которые могут повлиять на состояние человека;
- качественный и количественный анализ наркотических веществ в биологическом материале и других образцах, имеющих значение для судебно-медицинской и судебно-следственной практики;
- для получения аналитических результатов, последующая интерпретация которых может быть полезной для судебно-следственных органов, первостепенное значение придают правильному выбору, изъятию и направлению объектов для судебно-химической экспертизы.
Основания для производства судебно-химической экспертизы:
- судебно-химическую экспертизу вещественных доказательств проводят на основании постановления органов дознания и следствия, определению суда;
- судебно-химические исследования внутренних органов, тканей, биологических жидкостей трупов людей могут производиться по письменным направлениям судебно-медицинских экспертов;
- судебно-химическое исследование биологических жидкостей, выделений человека, смывов с поверхности кожи при подозрении на отравление или немедицинское потребление наркотических и других средств производят по направлениям врачей наркологических диспансеров и других медицинских учреждений.
Вместе с вещественными доказательствами направляют документы:
- постановление органов дознания или следствия о назначении экспертизы или определение суда, в котором излагаются обстоятельства дела, перечисляются предметы, направляемые на исследование и точно формулируются вопросы, требующие разрешения;
- выписка из акта судебно-медицинского исследования трупа, содержащую предварительные сведения, основные данные исследования трупа и указания на цель исследования, подписанную судебно-медицинским экспертом;
- заверенную медицинским учреждением копию карты стационарного больного, если пострадавший пользовался медицинской помощью;
- при повторных экспертизах направляют заверенную копию «Акта (первичного) судебно-химического исследования»
- одновременно с объектами исследования из наркологических диспансеров направляют акт изъятия образцов с указанием лиц, в присутствии которых брали объекты (понятые), подписей обследуемых лиц, а также лиц, направляющих объекты на исследование и производящих отбор проб.
12.Токсикокинетика чужеродных соединений. Всасывание токсикантов как транспорт через биологические мембраны. Типы мембран. Транспорт веществ, способных к ионизации.
Токсикокинетика отвечает на вопрос: что происходит с веществом в организме. В этом разделе рассматриваются пути поступления вредных веществ в организм, их транспорт и распределение, биотрансформация и выделение.
Всасывание чужеродных соединений.
С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную гетерогенную систему: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое, обладающими отличными друг от друга свойствами и разделенными биологическими барьерами. К числу барьеров относятся клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например, гематоэнцефалический), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки).
Кинетика веществ в организме – это, по сути, преодоление ими биологических барьеров и распределение между компонентами системы. В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его перемешивания (конвекция), растворения в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.
ВСАСЫВАНИЕ может происходить в ротовой полости, через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), легкие, кожу.
Всасывание в ротовой полости – происходит методом простой диффузии через слизистую оболочку. При этом лекарственные вещества сразу попадают в кровеносную систему. Они не подвергаются воздействию желудочно-кишечных пищеварительных соков, не поступают в печень. Всасывание из ротовой полости задерживает метаболизм и может продлить активность лекарственных веществ (поэтому некоторые лекарства рассасывают).
Всасывание через ЖКТ
Всасывание из желудка – идет путем простой диффузии неполярных молекул через слизистую. Всасывание является функцией растворимости соединения в липидах и прямо пропорционально концентрации раствора в желудке.
Всасывание из тонкого кишечника – эпителий кишечника легко пропускает недиссоциированные молекулы путем простой диффузии. Высокоионизированные молекулы всасываются медленно. Изменение рН среды меняет степень ионизации, соответственно, степень всасывания.
Всасывание из толстого кишечника – слабые кислоты и основания всасываются легко, а высокоионизированные молекулы очень медленно.
Факторы, влияющие на всасывание чужеродных соединений из ЖКТ:
Продвижение пищи – ускоренное опорожнение желудка уменьшает всасывание в желудке, но увеличивает всасывание из кишечника.
Скорость кровотока во внутренних органах – усиление кровотока, связанное с пищеварением и всасыванием пищи, увеличивает скорость всасывания чужеродных веществ.
Желудочно-кишечная секреция – может привести к изменению рН степени ионизации молекул лекарства и их всасывания. Слизь также влияет на всасывание. Ферменты (эстераза и амилаза) могу вызвать гидролиз эфиров и амидов.
Присутствие других веществ – некоторые катионы металлов (например, Са2+, Fe2+) могут образовать нерастворимые хелатные комплексы и уменьшить всасываемость. · Размер частиц чужеродных веществ – влияет на степень растворения, следовательно, всасываемость.
Всасывание через кожу – липидорастворимые вещества проникают быстро, а ионизированные и нерастворимые в липидах очень медленно.
Всасывание из легких – липидорастворимые газы и пары всасываются легко (анестезирующие газы, ингаляционные пары).
Транспорт веществ через мембраны Мембрана – не просто пассивный барьер. Некоторые вещества проходят непосредственно через мембрану либо путем растворения в ней, либо путем химического взаимодействия с ее веществом.
Однако частично обмен осуществляется через поры. Они не обязательно являются каналами с фиксированным положением. Транспорт веществ через мембраны осуществляется в результате следующих процессов:– пассивные: диффузия сквозь поры; диффузия путем растворения в компонентах мембраны; ускоренная диффузия;– активные: активный транспорт; пиноцитоз. Диффузия представляет собой движение молекул или ионов из области более высокой концентрации или электрического заряда в область низкой концентрации или заряда («под гору»). Скорость диффузии вещества (СД), согласно закону Фика, определяется по уравнению СД = К · А ·(С1 - С2) / d, где К – коэффициент диффузии данного соединения; А – площадь мембраны; (С1 - С2) - градиент концентрации по обе стороны мембраны; d – толщина мембраны. Коэффициент диффузии яда или лекарства зависит от его молекулярной массы, степени растворимости в липидах и ионизации, а также от пространственной конфигурации молекулы. Быстрее всего диффундируют молекулы веществ, обладающих высоким коэффициентом распределения масло/вода, т. е. липофильными свойствами. Растворимые в липидах вещества (например, многие наркотики) могут свободно с минимумом затрат проходить через клеточные мембраны по законам диффузии. - Облегченная, или катализированная диффузия. Для такой диффузии необходимо, чтобы в мембране был носитель, скорей всего, молекула белка. Транспорт происходит «под гору» и не требует затрат энергии. Носитель обратимо связывается с веществами с аналогичной химической структурой, которые могут конкурировать за зоны связывания. Ионы переносятся относительно простыми углеводородами («ионофорами»). Процесс, когда носитель переносит ионы и молекулы в обоих направлениях, называют обменной диффузией. - Активный транспорт – это система транспорта молекул или ионов с помощью носителя через мембрану против градиента концентрации или электрохимического градиента («в гору»). В этом случае требуются затраты энергии, которая образуется в результате метаболизма АТФ в самой мембране. Активный транспорт играет важную роль во всасывании веществ в кишечнике и выделении химических веществ с мочой и желчью. -Пиноцитоз Небольшие капельки или частички вещества попадают в выпячивания клеточной мембраны, которые образуют маленькие вакуоли, поступающие внутрь клеток. Вещество переносится внутри клетки или переваривается в ней.
13.Распределение и пути выделения токсикантов из организма. Выбор объектов исследования на основе знаний вопросов токсикокинетики.
Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются качественные и количественные закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и выделения продуктов их катаболизма.
Токсикокинетика формулирует ответ на вопрос:
каким образом доза и способ воздействия вещества на организм влияют на развитие токсического процесса?
С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную гетерогенную систему, состоящую из большого числа компартментов: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое, обладающими отличными друг от друга свойствами и разделенными биологическими барьерами. К числу барьеров относятся: клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например, гематоэнцефалический), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки).
Кинетика веществ в организме - это, по сути, преодоление ими биологических барьеров и распределение между компартментами. В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его перемешивания (конвекция), растворения в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.
Конкретные характеристики токсикокинетики определяются как свойствами самого вещества, так и структурно-функциональными особенностями организма.
Всасывание может происходить:
- в ротовой полости,
- через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ),
- легкие,
- кожу.
Распределение:
Транспорт веществ через биологические мембраны осуществляется 4 путями.
Простая диффузия - пассивный транспорт через мембраны в направлении градиента концентрации.
Фильтрация - через водные поры мембраны проникают небольшие гидрофильные молекулы с радиусом < 4Ао: вода, мочевина.
Пиноцитоз - клеточные стенки поглощают капли внеклеточной жидкости в вакуолях, так осуществляется транспорт питательных веществ внутрь клетки и из нее.
Активный транспорт - перенос соединений через мембрану против градиента концентрации (требует затраты энергии).
Хорошо растворимые в жировых тканях чужеродные соединения локализуются в жировых тканях, распределяясь между внутриклеточными липидами и жидкостями организма в неионизированной форме (барбитураты, хлорированные пестициды).
Выделение:
Чужеродные соединения и их метаболиты выделяются главным образом с мочой и желчью. Могут также выделяться с выдыхаемым воздухом, молоком, слюной, секрецией в желудок и другие отделы ЖКТ.
1 .Выделение с мочой состоит из трех различных процессов: 1. Клубочковая фильтрация - фильтруется 20-25% общего почечного кровотока (первичная моча), образуется ультрафильтрат плазмы крови, который содержит чужеродные соединения и их метаболиты в такой же концентрации, что и кровь. Мембраны почечных клубочков легко проницаемы для многих веществ, за исключением ВМС (белков). Клубочковая фильтрация является основным механизмом почечной элиминации, поэтому функцию почек оценивают по скорости клубочковой фильтрации.
2.Пассивный канальцевый транспорт - канальцевый эпителий ведет себя как липопротеиновый барьер, пропускает липидорастворимые неионизированные молекулы. Эти соединения в клубочковом фильтрате подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) в кровь. Ионизированные соединения в моче в большей степени, чем в крови, диффундируют через канальцевый эпителий из крови в клубочковый фильтрат.
Если канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в мочу легко проникают слабые кислоты, если же она более кислая - в нее переходят слабые основания. Скорость выделения слабых органических веществ сильно зависит от рН мочи.
3.Активный канальцевый транспорт. Соединения, выделяемые этим путем, высокоионизированные и могут выделяться в мочу против градиента концентрации. Вещества, выделяемые активным транспортом, конкурируют друг с другом. Скорость выделения одного соединения уменьшается при появлении другого. Связывание их с белками плазмы уменьшает скорость выделения соединения с мочой.
4.Выделение с желчью - Чужеродные соединения всасываются из крови печеночных синусоидов в паренхиматозные клетки печени и затем транспортируются в виде метаболитов или конъюгатов в желчь. Граница между кровью и желчью чрезвычайно пориста и пропускает большинство молекул и ионов, по величине меньше белковых.
Концентрация многих веществ в желчи сравнима с концентрацией в крови, но высокополярные соединения (соли желчных кислот, глюкуронид билирубина, конъюгаты чужеродных соединений) выделяются в желчь в более высоких, чем в крови, концентрациях путем активного транспорта.
При увеличении молекулярной массы усиливается выделение в желчь, уменьшается выделение в мочу.
5.Выделение с выдыхаемым воздухом - Многие летучие соединения выделяются с выдыхаемым воздухом в неизменном виде аналогично перегонке с водяным паром.
6.Желудочная секреция- Органические соединения, ионизированные при рН желудочного сока, выделяются из плазмы крови в желудок.
7.Кишечная секреция- Слабые органические кислоты и основания, ионизированные при рН кишечника 5,3, выделяются путем пассивного транспорта из плазмы крови в кишечник при соответствующем градиенте концентрации.
8.Выделение с другими секретами - Путем пассивного транспорта неионизированных молекул могут выделяться чужеродные соединения в секреты различных желез - потом, слюной, молоком, половыми секретам
14.Токсикодинамика. Понятие о рецепторах токсичности. Типы и прочность связи «яд-рецептор». Выбор метода изолирования токсикантов из биологических объектов на основе знаний вопросов токсикодинамики.
Рецепторы- это участки относительно специфического связывания на биосубстрате ксенобиотиков (или эндогенных молекул), при условии, что процесс связывания подчиняется закону действующих масс. В качестве рецепторов могут выступать целые молекулы белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов, липидов или их фрагменты. В отношении фрагмента биомолекулы, которая непосредственно участвует в образовании комплекса с химическим веществом, часто используют термин –«рецепторная область». Например,рецептором оксида углерода в организме
является молекула гемоглобина, а рецепторной областью -ион
двухвалентного железа, заключенный в порфириновое кольцо гема.
2. Селективные рецепторы. По мере эволюционного усложнения
организмов формируются специальныемолекулярные комплексы -элементы
биологических систем, обладающие высоким сродством к отдельным
химическим веществам, выполняющим функции биорегуляторов (гормоны,
нейромедиаторы и т.д.). Участки биологических систем, обладающие
наивысшим сродством к отдельным специальным биорегуляторам, получили название «селективные рецепторы». Вещества, взаимодействующие с селективными рецепторами в соответствии с законом действующих масс, называются лигандами селективных рецепторов. Взаимодействие эндогенных лигандов с селективными рецепторами имеет особое значение для поддержания гомеостаза.
Многие селективные рецепторы состоят из нескольких субъединиц, из
которых лишь часть имеет участки связывания лигандов. Нередко термин
«рецептор»используют для обозначения только таких лиганд-связывающих
субъединиц.
3. Постоянные рецепторы -это селективные рецепторы, строение и
свойства которых кодируется с помощью специальных генов или постоянных
генных комплексов. На уровне фенотипа изменение рецептора путем генной
рекомбинации развивается чрезвычайно редко. Возникающие порой в ходе
эволюции вследствие полигенетических трансформаций изменения
аминокислотного состава белка, формирующего селективный рецептор, как
правило, слабо сказывается на функциональных характеристиках последне
го, его сродстве к эндогенным лигандам и ксенобиотикам.
К числу постоянных рецепторов относятся:-рецепторы нейромедиаторов и гормонов. Как и другие селективные рецепторы, эти рецепторы способны избирательно взаимодействовать и с некоторыми ксенобиотиками
(лекарствами, токсикантами). Ксенобиотики могут при этом выступать как в качестве агонистов, так и антагонистов эндогенных лигандов. В итоге активируется или подавляется некая биологическая функция, находящаяся под контролем данного рецепторного аппарата;-энзимы -белковые структуры, селективно взаимодействующие с субстратами, превращение которых они катализируют. Энзимы также могут взаимодействовать с чужеродными веществами, которые в этом случае становятся либо ингибиторами, либо аллостерическими регуляторами их активности;
-транспортные протеины
-избирательно связывают эндогенные лиганды определенного строения, осуществляя их депонирование или перенос через различные биологические барьеры. Токсиканты, взаимодействующие с ранспортными протеинами, также выступают либо в качестве их ингибиторов, либо аллостерических регуляторов.
4. Рецепторы с изменяющейся структурой. В основном это антитела и
антигенсвязывающие рецепторы Т-лимфоцитов. Рецепторы данного типа
формируются в клетках предшественниках зрелых клеточных форм
вследствие индуцированной внешними воздействиями рекомбинации 2
-5 генов, контролирующих их синтез. Если рекомбинация осуществилась в процессе дифференциации клеток, то в зрелых элементах будут
синтезироваться рецепторы только определенного строения. Таким способом формируются селективные рецепторы к конкретным лигандам, а пролиферация приводит к появлению целого клона клеток, содержащих эти рецепторы.
