Генетическая нестабильность

Генетическая нестабильность - это увеличение вероятности возникновения и закрепления в ряду клеточных поколений разнообразных изменений генома. Важность приобретения этого признака для образования злокачественной опухоли связана с тем, что именно генетическая нестабильность, вместе с постоянно идущим отбором, обеспечивают накопление в одной клетке сразу нескольких мутаций в онкогенах, опухолевых супрессорах и других генах, придающих клетке совокупность необходимых для образования опухоли свойств. Генетическая нестабильность популяций опухолевых клеток складывается из 4 основных типов нарушений:

а) уменьшения точности воспроизведения генетической информации, а именно понижения точности репликации ДНК и сегрегации хромосом во время митоза;

б) нарушений в системах репарации повреждений ДНК или ошибок, возникших при ее репликации;

в) ослабления функции чекпойнтов клеточного цикла, активируемых в ответ на повреждения структуры ДНК или веретена деления в митотической клетке, в результате чего клетка, несмотря на разрывы ДНК или изменения числа хромосом, продолжает делиться и умножать число аномальных потомков;

д) ослабления индукции апоптоза, вследствие чего делящиеся клетки с генетическими нарушениями не погибают, а выживают.

Совокупность перечисленных нарушений обеспечивает повышенную частоту возникновения различных генетических изменений и их закрепление в ряду клеточных поколений.

Понижение точности репликации ДНК в неопластических клетках связано с повышением синтеза и активности в них так называемых низкоточных полимераз, в частности ДНК-полимеразы-b, которая в норме используется лишь для быстрой репарации массивных повреждений ДНК (основную роль в воспроизводстве ДНК играет высокоточная ДНК-полимераза-d). Повышение содержания низкоточных ДНК-полимераз b, e и др. может быть вызвано экспрессией ряда онкогенов, например BCR/ABL, RAS. Нарушения правильной сегрегации хромоосом во время митоза могут происходить вследствие изменения числа и структуры центросом или центров организации микротрубочек: в опухолевых клетках нередко обнаруживается больше двух центросом, что ведет к многополярным митозам и возникновению анеуплоидных вариантов с неправильным числом хромосом. К увеличению числа центросом в клетке приводит активация онкогена RAS и инактивация опухолевых супрессоров р53, APC или BRCA1. Остальные компоненты генетической нестабильности неопластических клеток - нарушения работы систем репарации ДНК, инактивация чекпойнтов клеточного цикла и ослабление индукции апоптоза - рассмотрены в других разделах.

В последние годы выяснилось, что повышенная изменчивость популяций опухолевых клеток связана не только с резким учащением появления истинных генетических изменений (генных мутаций, рекомбинаций, анеуплоидии и др.), но и со значительным увеличением вероятности возникновения в неопластических клетках т.н. эпигенетических изменений. В основе таких изменений лежит ремоделирование структуры хроматина, обусловленное изменениями метилирования цитозинов ДНК и/или ацетилирования гистонов. В результате происходит подавление экспрессии одних генов и/или повышение экспрессии других генов, причем из-за характерных для опухолевых клеток нарушений процессов метилирования ДНК одновременно может изменяться транскрипция нескольких сотен генов