Беременность и лактации

ТТС Евра противопоказана во время беременности и кормления грудью. Способ применения и дозы. Дозировка. Для дости­жения максимального контрацептивного эффекта женщи-

ны должны использовать ТТС Евра в строгом соответствии с указаниями.

Контрацепцию с помощью ТТС Евра начинают в первый день менструации. Приклеивают к коже одну ТТС Евра и используют ее всю неделю (7 дней). Одновременно можно использовать только одну ТТС Евра. Каждую использованную ТТС Евра удаляют и сразу же за­меняют новой в один и тот же день недели {«день замены») на 8-й и 15-й дни менструального цикла (2-я и 3-я неделя). ТТС Евра можно менять в любое время дня замены. В те­чение 4-й недели, с 22-го по 28-й день цикла, ТТС Евра не используют.

Новый контрацептивный цикл начинается на следующий день после окончания 4-й недели; следующую ТТС Евра следует наклеить, даже если менструации не было или она не закончилась.

Побочные эффекты. При применении ТТС Евра отмеча­лись следующие побочные реакции: головокружение, миг­рень, парестезии, гипостезия, судороги, тремор, эмоцио­нальная лабильность, депрессия, тревожность, бессонница, сонливость, конъюнктивит, нарушения зрения, повышение артериального давления, сердцебиение, отечный синдром, варикозное расширение вен, гингивит, анорексия или по­вышение аппетита, гастрит, гастроэнтерит, диспепсия, боль в животе, рвота, диарея, метеоризм, запор, геморрой, инфекции верхних дыхательных путей, одышка, астма, боль при половом сношении (диспареуния), вагинит, дисмено-рея, снижение либидо, увеличение молочных желез, нару­шения менструального цикла (в том числе межменструаль­ные кровотечения, гиперменорея), изменения влагалищной секреции, изменения цервикальной слизи, лактация, воз­никающая не в связи с родами, нарушения функции яични­ков, мастит, фиброаденомы молочных желез, кисты яични­ков, инфекции мочевого тракта, мышечные судороги, миал-гия, артралгия, осталгия (в том числе боль в спине, боль в нижних конечностях), тендиноз (изменения сухожилий), мышечная слабость, кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, контактный дерматит, буллезная сыпь, угри, изменение цвета кожи, экзема, усиленное потоотделение, алопеция, фотосенсибилизация, сухость кожи, увеличение массы те­ла, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гриппо-подобный синдром, чувство усталости, аллергические реак­ции, боль в груди, астенический синдром, обморок, ане­мия, абсцессы, лимфаденопатия. Редко (с частотой от 1/10 000 до 1/1 000) наблюдались следующие побочные реакции: гипертонус или гипотонус мышц, нарушение координации движений, дисфония, ге-миплегия, невралгия, ступор, усиление либидо, деперсо­нализация, апатия, паранойя, доброкачественные опухоли молочных желез, рак шейки матки in situ, боль в промеж­ности, изъязвление гениталий, атрофия молочных желез, понижение артериального давления, энантема, сухость во рту или усиленное слюноотделение, колит, боль при моче­испускании, гиперпролактинемия, меланоз, нарушения пигментации кожи, хлоазма, ксерофтальмия, снижение массы тела или ожирение, воспаление подкожной клетчат­ки, непереносимость алкоголя, холецистит, холелитиаз, нарушение функции печени, пурпура, «приливы» крови к лицу, тромбоз (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоз легочной артерии), тромбофлебит поверхностных вен, боль в венах, эмболия легочной артерии.

Лекарственное взаимодействие

Возможны взаимодействия с:

- индукторами печеночных ферментов;

- препаратами, содержащими зверобой продырявлен­
ный;

- некоторыми антибиотиками.

Полную информацию см. во вкладыше к препарату. Упаковка Каждая ТТС упакована в пакетик из ламиниро­ванной бумаги и алюминиевой фольги, по 3 пакетика вме­сте уложены в прозрачный пакетик из полимерной пленки. Примечание. Прежде, чем назначить препарат, пожалуй­ста, внимательно прочитайте полную информацию о лре-;iacaie.

Производитель

Янссен-Силаг Интернейшнл Н.В. (Бель­гия) произведено на ЛТС Ломанн - терапевтические систе­мы АГ, Германия

Современные внутриматочные контрацептивы 417

отсутствовали у 60% пациенток, у 28% отмечены регулярные и у 12% нерегулярные скудные кровянистые выделения.

Возникновение межменструальных кровянистых выделе­ний по типу «мазни» является обычным при использовании чистых гестагенов и отражает переходное состояние эндомет­рия от активного к атрофическому. Определенную роль в этом играет повышение проницаемости и ломкости сосудов эндометрия и изменения в спиральных артериях. Одной из причин нерегулярных кровянистых выделений на фоне «Ми­рены» может быть снижение активности VIII фактора сверты­вания крови в эндометрии по сравнению с исходным.

Специфическое действие «Мирены» на структуру эндоме­трия и кровеносные сосуды обеспечивает один из ее терапев­тических эффектов — возможность применения при менорра-гиях, что в ряде случаев является альтернативой гистерэкто­мии. По данным рандомизированного исследования, прове­денного в 5 клиниках Финляндии, из 236 женщин, обратив­шихся в клинику с жалобами на обильные менструации, 117 была произведена гистерэктомия, а 119 с лечебной целью введена ЛНГ-ВМС. В течение последующих 12 мес. «Мире­на» оказалась неэффективной у 24 (20%) женщин, что потре­бовало в дальнейшем оперативного лечения, а у 81 (68%) па­циентки отмечен положительный терапевтический эффект. K.Andersson и соавт. (1994) вводили «Мирену» женщинам, имеющим исходный объем менструальной кровопотери бо­лее 80 мл. Через 1 год после введения системы средний объем кровопотери снизился с 176 мл до 15 мл.

Исследования последних лет доказали, что антиэстроген-ный и антимитотический эффекты «Мирены» реализуются через непосредственное влияние высоких доз левоноргестре-ла на концентрацию эстрогеновых (ЭР) и прогестероновых рецепторов (ПР) в эндометрии, которые содержатся в эпите­лиальных и стромальных клетках эндометрия. Известно, что прогестерон действует как антагонист эстрогенов, подавляя образование эстрогеновых рецепторов и увеличивая актив­ность 17р-дегидрогеназы и сульфотрансферазы. Оба эти фер­мента участвуют в превращении эстрадиола в слабоактивные метаболиты — эстрон и эстрона сульфат. Ингибирование син­теза ЭР на фоне длительного местного выделения прогестина делает эндометрий нечувствительным к действию эндогенно и экзогенно вводимых эстрогенов.

При изучении морфологической структуры эндометрия и концентрации ЭР и ПР в нем перед введением и через 12 мес. контрацепции H.Critchley и соавт. (1998) обнаружили

418 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

достоверное снижение их числа на фоне атрофии эндометрия с признаками децидуаподобной трансформации. Аналогич­ные результаты получены и в других работах: уменьшение ко­личества рецепторов может играть ведущую роль в атрофии эндометрия и отсутствии в нем циклических изменений.

В настоящее время полагают, что реализация гормональ­ных сигналов в клетках эндометрия осуществляется при уча­стии факторов роста, продуцируемых клетками стромы эндо­метрия. Факторы роста (ФР) представляют собой группу пеп­тидов и полипептидов, которые, взаимодействуя со специфи­ческими рецепторами, расположенными на мембране клет­ки, инициируют включение внутриклеточных сигнальных путей и приводят к делению клеток. ФР могут оказывать как стимулирующее, так и ингибирующее влияние на деление и дифференцировку клеток.

Выраженным митогенным влиянием на клетки эндомет­рия обладают семейство эпидермального ФР и система инсу-линоподобного фактора роста (ИПФР), представленная ИПФР-1 и ИПФР-П, группой связывающих их белков (ИПФР-СБ) и специфическими рецепторами к ним. Предпо­лагают, что локальная продукция ФР гормончувствительны-ми тканями посредством активации процессов клеточной пролиферации способствует ростостимулирующему воздей­ствию эстрогенов в них.

Полагают, что циклическая стимуляция эндометрия эст­рогенами осуществляется при участии ИПФР-1, который яв­ляется своеобразным медиатором митогенного эффекта эст­рогенов. Эстрогены оказывают стимулирующее влияние на экспрессию м-РНК ИПФР-1 и его рецепторы, а прогестерон ингибирует этот эффект. Биологическая активность ИПФР регулируется на клеточном уровне белками, способными об­ратимо связываться с ними, так называемыми ИПФР-СБ, секреция которых в эндометрии, в свою очередь, контролиру­ется прогестероном. Таким образом, на примере системы ИПФР — ИПФР-СБ можно представить, что активность ФР усиливается под действием эстрогенов и ослабляется под вли­янием прогестерона.

На основании этого предположили: если эстрогены осу­ществляют свое действие через ИПФР-1, то ослабление его активности под действием прогестерона, стимулирующего синтез ИПФР-СБ, может явиться одним из механизмов анта­гонизма эстрогенов и прогестерона на молекулярном уровне. Учитывая это, было высказано мнение о том, что снижение функциональной активности эндометрия с последующим

Современные внутриматочные контрацептивы 419

развитием атрофии на фоне ЛНГ-ВМС является следствием локального воздействия левоноргестрела на систему ИПФР — ИПФР-СБ.

Данное предположение нашло свое отражение в работах E.M.Rutanen (1998), изучавшей продукцию м-РНК ИПФР и ИПФР-СБ в эндометрии на фоне ЛНГ-ВМС. Автор доказа­ла, что на фоне «Мирены» в эндометрии стимулируется син­тез белка, связывающего ИПФР-1, который, находясь в свя­занном состоянии, не может оказать стимулирующего эф­фекта на эндометрий.

В другой работе автор изучала соотношение ИПФР-1 и ИПФР-11 в эндометрии на фоне «Мирены» и доказала по­вышение экспрессии ИПФР-П, который участвует в диффе­ренциальном ответе эндометрия на прогестаген и блокирует ИПФР-1, который, как известно, является медиатором эстро­генов в клетках эндометрия. В экспериментах E.M.Rutanen и соавт. (1998) также продемонстрировали, что на фоне ло­кального выделения левоноргестрела в эндометрии повыша­ется выработка белков, связывающих ИПФР-1, что в свою очередь подавляет митогенную активность эндометрия. Ана­логичные результаты были получены и другими авторами, ко­торые считают, что изменение в системе ИПФР и ИПФР-СБ является ведущим в развитии атрофии эндометрия с децидуа-подобной трансформацией на фоне ЛНГ-ВМС «Мирена».

В последнее время в литературе появились данные о ло­кальном влиянии левоноргестрела не только на пролифера­цию эндометрия, но и на процессы апоптоза. Апоптоз — за­программированная гибель клеток, по сути своей является противоположностью митозу, представляет собой нормаль­ный физиологический процесс, заключающийся в элимина­ции ненужных или избыточно пролиферирующих клеток, и играет важную роль в регуляции клеточного гомеостаза.

Существуют активаторы и блокаторы апоптоза. К актива­торам (индукторам) апоптоза относят ген Fas/APO-I и суп-рессорный ген опухоли Р-53, к ингибиторам — проонкогены ВсГ2 и Bcl-х, которые относятся к факторам выживания клетки и защищают ее от апоптоза. В настоящее время дока­зана важная роль апоптоза в функционировании репродук­тивной системы женщины. Запрограммированная гибель клеток является важным звеном в процессах фолликулогене-за и атрезии фолликулов, регрессии желтого тела и функцио­нировании эндометрия.

С целью изучения влияния ЛНГ-ВМС на процессы проли­ферации и апоптоза в эндометрии проводились исследова-