Наследственность и патология. Хромосомные болезни

Опорный конспект лекции № 7

ДНК-полимераза по принципу комплементарности синтезирует фрагмент ДНК на месте разрушенного.

На них дополнительно воздействовать видимым светом. Оказалось, что под действием ультрафиолета в молекуле ДНК образуются димеры (химические связи между двумя пиримидиновыми основаниями одной цепочки, чаще Т-Т), что препятствует считыванию информации. Видимый свет активирует ферменты, разрушающие димеры.

Впервые возможность репарации молекулы ДНК была установлена в 1948 г. А. Кельнером и соавт. К. Руперт (1962) описал один из способов репарации — световую или фотореактивацию. Было установлено, что при ультрафиолетовом облучении фагов, бактерий и простейших наблюдается резкое снижение их жизнедеятельности. Однако их выживаемость значительно увеличивается, если

5.1.2. Темновая (эксцизионная) репарация была изучена А. Герреном в 50-е годы. Она заключается в нахождении и удалении поврежденного участка нити ДНК путем его «вырезания», в синтезе и вставке нового фрагмента с участием четырех групп ферментов. Темновая репарация протекает в 4 стадии.

1) Эндонуклеаза «узнает» поврежденный участок и рядом с ним разрывает нить ДНК.

2) Экзонуклеаза «вырезает» поврежденный участок.

4) Лигаза «сшивает» концы ресинтезированного участка с основной нитью ДНК. Принципиально доказана возможность репарации молекулы ДНК при повреждении обеих ее нитей. При этом информация может быть получена с и-РНК (фермент ревертаза).

Нарушение процессов репарации приводит к ряду заболеваний. У больных пигментной ксеродермой под действием солнечного света появляются веснушки, расширение капилляров, ороговение эпидермиса, поражение глаз, развитие злокачественных опухолей кожи. При анемии Фанкони наблюдается недостаточность костного мозга, приводящая к снижению содержания всех клеток крови и гиперпигментации.

Хромосомные болезни – это большая группа врожденных наследственных болезней, клинически характеризующихся множественными врожденными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разные типа мутаций для краткости объясняют общим термином «хромосомные аномалии».

Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия –21, клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л.Дауном. по его имени и названа эта болезнь – синдром (или болезнь) Дауна.

Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х- хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н. А. Шерешевским в 1925 г., в 1938 г. Г. Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих ученых моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского – Тернера.

Аномалия в системе половых хромосом у мужчин (трисомия – ХХY) как клинический синдром впервые описал Г. Клайнфелтер в 1942 г.

В 60-х годах благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью сложилась клиническая цитогенетика. Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития, определена частота хромосомных болезней среди новорожденных и при спонтанных абортах.

По мере совершенствования цитогенетических методов, особенно таких, как дифференциальная окраска и молекулярная цитогенетика, открывались новые возможности для обнаружения ранее не описанных хромосомных синдромов и для установления между кариотипом и фенотипом при небольших изменениях хромосом.

Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеет клинически очерченную картину и называется синдромами. Диагностика хромосомных аномалий необходима в практике врачей разных специальностей (генетик, акушер-гинеколог, педиатр, невропатолог, эндокринолог и др.). Во всех многопрофильных современных больницах (более 1000 коек) в развитых странах имеются цитогенетические лаборатории.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации.

Что касается хромосомных мутаций, то все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) обнаружены у человека. С клини-цитологической точки зрения делеция в одной из гомологичных хромосом означает нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация – избыток или частичную трисомию.

Современные методы молекулярной цитогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена, и, таким образом, стирается грань между разделением генной и хромосомной патологии.

В основе классификации хромосомной патологии лежат три принципа. Соблюдение их позволяет точно охарактеризовать форму хромосомной патологии у обследуемого индивида и ее варианты.

Первый принцип – это характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по 21-й хромосоме, частичная моносомия и т. д.) с учетом конкретной хромосомы. Этот принцип можно назвать этиологическим.

Второй принцип – это определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гамете или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.

Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конструкции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными.

Третий принцип – это выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла ли она заново в гаметах здоровых родителей или родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы).

О наследуемых хромосомных болезнях говорят в тех случаях, когда мутация имеется в клетках родителей, в том числе и в гонадах. Это могут быть случаи трисомии. Например, у индивидов с синдромами Дауна и трипло-Х образуются гаметы двух типов – нормальные и дисомные.

Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с наличием у здоровых родителей робертсоновских транслокаций, сбалансированных реципрокных транслокаций между двумя хромосомами и инверсий.

Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить:

1) тип мутации;

2) вовлеченную в процесс хромосому;

3) форму – полная или мозаичная;

4) вид болезни – спорадический случай или наследуемая форма.

Синдром Дауна (СД), трисомия-21, - наиболее изученная хромосомная болезнь. Частота СД среди новорожденных равна 1:700 – 1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы при сравнении одинакового возраста родителей. Частота рождения детей с СД зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца.

После 35 лет существенно возрастает вероятность рождения детей с СД, а в возрасте 45 лет она составляет 1:12.

Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с СД составляет 1:1.

Клиническая симптоматика СД разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с СД рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы СД заметны при рождении, в последующем они проявляются более четко. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины. Характерна мышечная гипотония в сочетании с разболтанностью суставов. Часто встречаются врожденный порок сердца, клинодактилия, характерные изменения дерматоглифики (четырехпальцевая или обезьянья складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мезинце, высокое положение трирадиуса и др.), пороки желудочно-кишечного тракта встречаются, но редко.

Синдром Патау (СП) выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 г. в результате генетического исследования, проведенного у детей с врожденными пороками развития. Частота СП среди новорожденных равна 1:5000 – 1:7000.

Соотношение полов при СП близко к 1:1. Дети с СП рождаются с истинной пренатальной гипоплазией (на 25-30% ниже средних величин), которую нельзя объяснить небольшой недоношенностью (средний срок беременности 38,3 нед.). Характерным осложнением беременности при вынашивании плода с СП является многоводие: оно встречается почти в 50% случаев СП.

Для СП характерны множественные врожденные пороки развития головного мозга и лица. Это патогенетически единая группа ранних (и, следовательно, тяжелых) нарушений формирования головного мозга, глазных яблок, костей мозговой и лицевой частей черепа. Окружность черепа обычно уменьшена, встречается и тригоноцефалия. Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и деформированные. Типичный признак СП – это расщелины верхней губы и неба (обычно двустороннее). Всегда обнаруживаются пороки нескольких внутренних органов в разной комбинации: дефекты перегородок сердца. Незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых органов, дефекты поджелудочной железы. Как правило, наблюдаются полидактилия (чаще двусторонняя и на руках) и флексорное положение кистей.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с СП умирают в первые недели или месяцы (95% - до 1 года). Однако некоторые больные живут в течение нескольких лет.

Синдром Эдварса – трисомия –18

Почти во всех случаях синдром Эдварса (СЭ) обусловлен простой трисомной формой (гаматическая мутация у одного из родителей). Встречаются и мозаичны формы.

Частота детей с СЭ среди новорожденных составляет 1:5000 – 1:7000. Соотношение мальчиков и девочек равно 1:3. Причины преобладания больных девочек пока неясны.

Для СЭ характерны резкое пренатальное недоразвитие (роды в срок) и множественные врожденные пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Череп долихоцефалической формы; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; глазные щели узкие и короткие; ушные раковины деформированные и низко расположенные. Из других внешних признаков отмечаются флексорное положение кистей, аномально развитая стопа (пятка выступает, свод провисает), I палец стоп короче второго. Спинномозговая грыжа и расщелины губы встречаются редко (5% случаев СЭ).

Дети с СЭ погибают в раннем возрасте (90% до 1года) от осложнений, вызванных врожденными пороками развития (асфиксия, пневмония, кишечная непроходимость, сердечно-сосудистая недостаточность.

Клиническая картина синдрома трисомии-8 впервые описана разными авторами в 1962 и 1963 гг. у детей с отставанием в умственном развитии, отсутствием надколенника и другими врожденными пороками развития. Полные трисомии, как правило, летальны. Среди новорожденных трисомии-8 встречается с частотой не более чем 1:5000, преобладают больные мальчики (соотношение мальчиков и девочек 5:2).

Для болезни наиболее характерны отклонения в строении лица, пороки опорно-двигательного аппарата и мочевой системы. У новорожденных при клиническом обследовании выявляются выступающий лоб, косоглазие, эпикант, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз и сосков, высокое нбо (иногда расщелина), толстые губы, вывернутая нижняя губа, большие ушные раковины с толстой мочкой, комптодактилия, аплазия надколенника, глубокие борозды между межпальцевыми подушечками, четырехпальцевая складка, аномалии ануса. При ультразвуковом обследовании выявляются аномалии позвоночника (добавочные позвонки, неполное закрытие позвоночного канала), аномалии формы и положения ребер или добавочные ребра.

Синдром трипло-Х (47, ХХХ). Среди новорожденных девочек частота синдрома составляет 1:1000. Женщины с кариотипом ХХХ в полном или мозаичном варианте имеют в основном нормальное физическое и психологическое развитие. Чаще всего такие индивиды выявляются случайно при обследовании. Это объясняется тем, что в клетках две Х-хромосомы гетерохроматизированы (два тельца полового хроматина) и лишь одна, как и у нормальной женщины, функционирует. Как правило, у женщины с кариотипом ХХХ не отмечается отклонений в половом развитии, такие индивиды имеют нормальную плодовитость, хотя риск хромосомных нарушений у потомства и спонтанных абортов повышен. Интеллектуальное развитие нормальное или в пределах нижней границы нормы. Лишь у некоторых женщин с трипло-Х отмечаются нарушения репродуктивной функции (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза и др.).

Синдром Клайнфелтера включает в себя случаи полисомий по половым хромосомам, при которых есть не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. Наиболее часто встречающийся и типичный по клинической картине синдром – это синдром Клайнфелтера с набором хромосом 47, ХХY.

Генетический дисбаланс в связи с добавочной Х-хромосомой проявляется клинически в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных половых признаков.

У больных отмечаются высокий рост, женский тип телосложения, гинекомастия, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Яички уменьшены в размерах. Гистологически обнаруживаются дегенерация герминативного эпителия и гиалиноз сменных канатиков. Больные бесплодны (азооспермия, олигоспермия).

Синдром дисомии по Y-хромосоме (47, ХYY) встречается с частотой 1:1000 среди новорожденных мальчиков. Большинство мужчин с таким набором хромосом не отличаются от нормальных индивидов по физическому и умственному развитию, имеют рост немного выше среднего. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства XYY-индивидов нет.

Синдром Шерешевского-Тернера (45,Х0) – единственная форма моносомии и живорожденных.

Частота синдрома Шерешевского – Тернера (СШТ) среди новорожденных девочек равна 1:2000 – 1:5000.

Клинически СШТ проявляется в трех «направлениях»:

1) гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков;

2) врожденные пороки развития;

3) низкий рост.

Внешний вид больных достаточно характерен (хотя и не всегда). У новорожденных и у детей грудного возраста отмечаются характерные симптомы: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий. В школьном и особенно в подростковом возрасте выявляются отставание в росте, в развитии вторичных половых признаков. Для взрослых характерны нарушения скелета, черепно-лицевые дизморфии, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов, укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, остеопороз, бочкообразная грудная клетка, низкий рост волос на шее, антимонголоидный разрез глазных щелей, птоз, эпикант, ретрогения, низкое расположение ушных раковин. Рост взрослых больных на 20-30 см ниже среднего.

Синдром кошачьего крика – частичная моносомия по короткому плечу хромосомы

5 (5р-). Синдром моносомии 5р- был первым описанным синдромом, обусловленным хромосомной мутацией (делецией). Это открытие сделал Дж. Лежен в 1963 г.

У детей с данной хромосомной аномалией отмечается необычный плач, напоминающий требовательное кошачье мяуканье или крик. По этой причине синдром вначале так и был назван – синдром кошачьего крика. Частота синдрома достаточно высокая для делеционных синдромов – 1:45000.

Клиническая картина синдрома 5р- довольно сильно варьирует у отдельных больных по сочетанию врожденных пороков развития органов. Наиболее характерный признак – «кошачий крик» - обусловлен изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника, необычная складчатость слизистой оболочки). Практически у всех больных имеются те или иные изменения мозгового черепа или лица: лнообразное лицо, микроцефалия, гипертелоризм, микрогения, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, высокое небо, плоская спинка носа. Ушные раковины расположены низко и деформированы. Кроме того, встречаются врожденные пороки сердца и некоторых других внутренних органов, изменение костно-мышечной системы. Для больных характерна мышечная гипотония, а иногда и диастаз прямых мышц живота.

Синдром Вольфа – Хиршхорна (частичная моносомия 4р-) – синдром, обусловленный делецией сегмента короткого плеча 4-й хромосомы. Клинически синдром Вольфа-Хиршхорна характеризуется многочисленными врожденными пороками развития с последующей резкой задержкой физического и психомоторного развития.уже внутриутробно отмечается гипоплазия.

У детей с синдромом Вольфа-Хиршхорна отмечаются следующие признаки (симптомы): микроцефалия, клювовидный нос, гипертелоризм, эпикант, аномальные ушные раковины, расщелины верхней губы и неба, аномалии глазных яблок, антимонголоидный разрез глаз, маленький рот, гипоспадия, крипторхизм, сакральная ямка, деформация стоп и др. Наряду с пороками развития наружных органов более чем у 50% детей имеются пороки внутренних органов (сердца, почек, желудочно-кишечного тракта).

Жизнеспособность детей резко снижена.