Эталоны ответов
К комплексному экзамену
По дисциплине «Основы клинической фармакологии»
1. Классификация диуретиков. Клинико-фармакологическая характеристика петлевых и калийсберегающих диуретиков. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения петлевых и калийсберегающих диуретиков. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие петлевых и калийсберегающих диуретиков с лекарственными средствами других групп.
Эталон ответа
Диуретики - препараты, влияющие на диурез, имеют различные механизмы действия и влияют на процессы в различных участках нефрона.
Проксимальные канальцы нефрона. В этом участке нефрона происходит активная реабсорбция натрия, сопровождающаяся изотоническим потоком воды в интерстициальное пространство. На реабсорбцию ионов в этом отделе влияют осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы.
1. Осмотические диуретики (маннитол) - группа препаратов, фильтрующихся в клубочках нефрона, но плохо реабсорбирующихся в дальнейшем. В проксимальных канальцах нефрона они повышают осмотическое давление фильтрата и выделяются почками в неизмененном виде с изоосмотическим количеством воды.
|
|
2. Ингибиторы карбоангидразы. Препараты этой группы (диакарб) уменьшают реабсорбцию бикарбонатов в проксимальных канальцах путем угнетения процессов гидратации двуокиси углерода.
Образующиеся в результате этого процесса ионы водорода поступают в просвет канальца в обмен на ионы натрия. Повышение концентрации натрия в просвете канальца приводит к увеличению секреции калия. Потеря организмом бикарбоната может приводить к возникновению метаболического ацидоза, но при этом диуретическая активность ингибиторов карбоангидразы также снижается.
Восходящий отдел петли Генле. Этот отдел нефрона непроницаем для воды, но в нем происходит реабсорбция ионов хлора и натрия. Ионы хлора активно переходят в интерстициальное пространство, увлекая за собой ионы натрия и калия. Реабсорбция воды происходит пассивно по градиенту осмотического давления через нисходящий участок петли нефрона. Здесь точка приложения действия петлевых диуретиков.
Петлевые диуретики (фуросемид) селективно блокируют транспорт Na+, К+, что приводит к увеличению диуреза. Одновременно повышается экскреция ионов магния и кальция.
Дистальный каналец. В разводящем сегменте петли нефрона происходит активный совместный транспорт ионов натрия и хлора в интерстициальное пространство, в результате чего осмотическое давление фильтрата снижается. Здесь происходит реабсобция кальция, который в клетках соединяется со специфическим протеином, а затем возвращается в кровь в обмен на ионы натрия. Здесь точка приложения действия тиазидовых диуретиков.
|
|
Тиазидные диуретики (бензтиазид, хлоротиазид) угнетают транспорт ионов натрия и хлора, в результате чего выведение из организма этих ионов и воды повышается. Увеличение содержания ионов натрия в просвете канальца стимулирует процесс обмена ионов натрия на калий и Н+, что может привести к гипокалиемии и алкалозу.
Собирательные трубочки представляют собой альдостеронзависимый участок нефрона, в котором происходят процессы, контролирующие гомеостаз калия. Альдостерон регулирует обмен ионов натрия на Н+ и ионы калия. Здесь точка приложения действия калийсберегающих диуретиков.
Калийсберегающие диуретики понижают реабсорбцию ионов натрия, конкурируя с альдостероном за цитоплазматические рецепторы (спиронолактон) или блокируя натриевые каналы (амилорид). Препараты этой группы могут вызывать гиперкалиемию.
Классификация диуретиков. Диуретики классифицируют по их действию:
• диуретики, вызывающие преимущественно водный диурез (ингибиторы карбоангидразы, осмотические диуретики), действуют преимущественно на проксимальные канальцы нефрона;
• петлевые диуретики с наиболее выраженным диуретическим действием, подавляющие реабсорбцию натрия и воды в восходящем отделе петли Генле. Увеличивают экскрецию натрия на 15—25%;
• тиазидные диуретики, действующие преимущественно в области дистальных канальцев нефрона. Увеличивают экскрецию натрия на 5—10%;
• калийсберегающие диуретики, действующие преимущественно в области собирательных трубочек. Увеличивают экскрецию натрия не более чем на 5%.
Принципы рациональной терапии и выбор диуретического препарата. Принципиальные моменты в лечении мочегонными средствами:
• назначение слабейшего из эффективных у данного больного диуретиков;
• назначение мочегонных средств в минимальных дозах, позволяющих добиться эффективного диуреза (активный диурез предполагает прибавку 800 - 1000 мл/сут, поддерживающая терапия не более 200 мл/сут);
• применение комбинаций диуретиков с разным механизмом действия при недостаточной эффективности.
Выбор диуретического средства зависит от характера и тяжести заболевания.
Ø В неотложных ситуациях, например при отеке легких, сильные и быстродействующие петлевые диуретики вводят внутривенно.
Ø При выраженном отечном синдроме (например, у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности) терапию также начинают с внутривенного введения петлевых диуретиков, а в дальнейшем переводят больного на прием фуросемида внутрь.
Ø При недостаточной эффективности монотерапии используют комбинации диуретиков с разным механизмом действия: фуросемид + гидрохлортиазид, фуросемид + спиронолактон.
Ø Комбинацию фуросемида с калийсберегающими диуретиками используют также для предупреждения нарушения баланса калия.
Ø Для длительной терапии (например, при артериальной гипертензии) применяют тиазидные и калийсберегающие диуретики.
Ø Осмотические диуретики показаны для увеличения водного диуреза и предупреждения анурии, для снижения внутричерепного и внутриглазного давления.
Ø Ингибиторы карбоангидразы используют при глаукоме (уменьшает продукцию внутриглазной жидкости), при эпилепсии, при острой высотной болезни, для повышения выведения с мочой фосфатов при тяжелой гиперфосфатемии.
Контроль эффективности и безопасности диуретической терапии. Эффективность терапии оценивается по ослаблению симптомов (одышки при отеке легких, отеков при хронической сердечной недостаточности и т.д.), а также по увеличению диуреза. Наиболее надежный способ контроля эффективности долговременной диуретической терапии — взвешивание больного.
|
|
Для контроля безопасности проводимого лечения необходимо регулярно оценивать водно-электролитный баланс и АД.
Клиническая фармакология тиазидных и тиазидоподобных диуретиков
К тиазидным диуретикам относятся гидрохлортиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, хлоротиазид, циклотиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид, к тиазидоподобным — хлорталидон, клопамид, ксипамид, индапамид, метолазон.
Фармакокинетика. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь. Хлоротиазид плохо растворим в липидах, хлорталидон медленно всасывается и действует долго.
Связывание с белками высокое. Препараты подвергаются в почках активной канальцевой секреции и поэтому являются конкурентами для секреции мочевой кислоты, которая выводится из организма с помощью этого же механизма. Диуретики выводятся почти полностью почками, индапамид выводится главным образом с желчью.
Показания. Артериальная гипертензия, задержка жидкости, отеки, связанные с сердечной недостаточностью, циррозом печени, отеки при лечении глюкокортикостероидами и эстрогенами, некоторые нарушения функции почек, предупреждение образования кальциевых почечных конкрементов, лечение центрального и нефрогенного несахарного диабета.
Противопоказания. Анурия или тяжелое поражение почек, сахарный диабет, подагра или гиперурикемия, нарушение функции печени, гиперкальциемия или гиперлипидемия, гипонатриемия. Повышенная чувствительность к тиазидным диуретикам или другим сульфаниламидным препаратам.
Гидрохлоротиазид (гипотиазид)
Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. В крови на 60% связывается с белками, проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, выводится почками. Начало действия через 30—60 мин, максимум достигается через 4 ч, продолжается 6—12 ч. Т1/2 быстрой фазы равен 1,5 ч, медленной - 13 ч. Продолжительность гипотензивного эффекта 12—18 ч. Гидрохлоротиазид экскретируется более чем на 95% в неизмененном виде, главным образом с мочой (60—80%).
|
|
НЛР. Большинство НЛР дозозависимы. Возможно развитие гипокалиемии, слабости, парестезии, гипонатриемии (редко) и метаболического алкалоза, глю-козурии и гипергликемии, гиперурикемии, гиперлипидемии. Диспепсические явления, аллергические реакции, гемолитическая анемия, холестатическая желтуха, отек легкого, узелковый некротический васкулит.
Взаимодействие с другими Л С. При одновременном применении с амио-дароном, дигоксином, хинидином наблюдается повышение риска аритмий, связанных с гипокалиемией. Нестероидные противовоспалительные средства, особенно индометацин, могут противодействовать натрийурезу и повышению активности ренина плазмы, вызываемому тиазидными диуретиками, могут снижать антигипертензивный эффект и объем мочи, возможно, путем подавления синтеза простагландинов или задержки натрия и жидкости. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность с сульфаниламидными препаратами, фуросемидом и ингибиторами карбоангидразы. При одновременном применении с препаратами кальция возможна гиперкальциемия.
Клопамид (бринальдикс)
Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, латентный период 1 ч, максимальная концентрация в крови определяется через 1,5 ч, длительность действия 12 ч. 60% препарата выводится с мочой в неизмененном виде.
Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении снижает эффективность инсулина и других сахаросодержащих средств.
Индапамид (арифон)
Фармакодинамика. Не только оказывает слабое диуретическое действие, но и расширяет системные и почечные артерии. Обладает гипотензивным действием.
Снижение АД объясняется снижением концентрации натрия и уменьшением общего периферического сопротивления из-за снижения чувствительности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, повышения синтеза про-стагландинов (Е,). При длительном применении у больных с умеренной артериальной гипертензией и нарушением функции почек индапамид ускоряет клу-бочковую фильтрацию. Индапамид используется главным образом как гипотензивное ЛС.
Индапамид дает пролонгированный гипотензивный эффект без значительного влияния на диурез. Латентный период 2 нед. Максимальное устойчивое действие препарата развивается через 4 нед.
Фармакокинетнка. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови определяется через 2 ч. В крови на 75% связывается с белками, может обратимо связываться с эритроцитами. Т1/2 около 14 ч. 70% экскретируется через почки, остальное — через кишечник.
НЛР при применении индапамида отмечаются у 5-10% больных. Возможны тошнота, диарея, кожная сыпь, слабость.