Иммунный ответ на опухоль. Классификация онкоантигенов

Опухолевые антигены (онкоантигены, Т-антигены (tumor - опухоль) - в результате злокачественной трансформации нормальных клеток в опухолевые в них начинают экспрессироваться (проявляться) специфические аномальные антигены, отсутствующие в составе нормальных клеток. Выявление иммунологическими методами опухолевых антигенов даст возможность ранней диагностики онкологических заболеваний.

 

Иммунный ответ - это серия молекулярных и клеточных реакций организма в ответ на попадание антигена, в результате которых происходит формирование иммунитета. В качестве антигенов могут выступать белки вредоносных микроорганизмов, пыльца растений, а так же чужеродные белки при трансплантации органов и тканей.

 

Виды иммунного ответа

Исходя из механизмов возникновения и действия различают специфический и неспицифический иммунный ответ. Неспецифический иммунный ответ представляет собой первую реакцию организма на чужеродный белок и обладает одинаковым действием на разные возбудители. Механизм действия неспецифического иммунного ответа сводится к формированию воспалительной реакции с целью предотвратить распространение инфекции. Специфический иммунный ответ - более сложный процесс, направленный на распознавание и направленною нейтрализацию антигена. Оба вида иммунитета действуют согласованно - разрушенные неспецифическими иммунными реакциями антигены используются для распознания вредоносного агента специфическим иммунитетом. В структуре специфического иммунитета выделяют два звена: гуморальный и клеточный иммунитет.

Гуморальный иммунитет

Гуморальный иммунный ответ обеспечивается взаимодействием 3 основных типов иммунных клеток: макрофагов, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Макрофаги захватывают аниген, и после "переваривания" встраивают его фрагменты в свою клеточную мембрану, для представления Т-хелперам информации о признаках вредоносного объекта. Т-хелперы активируют В-лимфоциты, передавая им признаки чужеродного антигена, посредством выделения цитокинов - информационных молекул. В-лимфоциты путём деления превращаются в плазматические клетки, которые синтезируют специфические к каждому антигену антитела.

Активация В-лимфоцитов при содействии Т-хелперов не универсальна для всех видов антигенов и имеет место только при попадании в организм Т-зависимых антигенов. Для вызова иммунного ответа Т-независимыми антигенами участия Т-хелперов не требуется.

Антитела к антигенам, синтезирующиеся плазматическими клетками, представляют из себя молекулы иммуноглобулинов. В человеческом организме выявлено 5 классов иммуноглобулинов: A, M, G, D и Е.

Иммуноглобулин А (IgA) составляет около 15% общего количества иммуноглобулинов в сыворотке крови. Содержится в секретах, выделяемых в разные полости организма (слюне, секретах кишечника и мочеполовой системы и пр.) и обеспечивает первую линию защиты от вредоносных веществ и микроорганизмов.

Иммуноглобулин М (IgМ) содержится преимущественно в сыворотке крови и составляют около 10% от общего количества сывороточных иммуноглобулинов. Имеют самый большой, по сравнению с другими иммуноглобулинами размер. Иммуноглобулины класса М первыми выделяются при инфицировании организма и, кроме прочего, являются антителами к иммуноглобулину G - ревматоидными факторами.

Иммуноглобулин G (IgG) составляет около 75% сывороточных иммуноглобулинов. Иммуноглобулины G эффективно распознают чужеродные микроорганизмы, нейтрализуют токсины, образующиеся в результате деления бактерий. Могут находиться в межклеточной жидкости и, благодаря малым размерам, проникать через плаценту, обеспечивая иммунную защиту плода.

Иммуноглобулин D (IgD) малоизученный вид иммуноглобулинов. Обнаруживается на мембранах В-лимфоцитов, а также, в виде следов, в сыворотке крови.

Иммуноглобулин Е (IgЕ) вырабатывается в подслизистом слое тканей, контактирующих с внешней средой - в коже, аденоидах, дыхательных путях и пр. Обнаруживаются в очень низких концентрациях в сыворотке крови. При соединении с антигенами, расположенные на мембранах тучных клеток иммуноглобулины Е способствуют высвобождению гистамина и других веществ отвечающих за реакцию гиперчувствительности немедленного типа. Повышенный уровень иммуноглобулина Е может свидетельствовать о наличии аллергических заболеваний и глистных инвазий.

Соединяясь с антигеном, иммуноглобулины образуют иммунный комплекс, который в последствии подвергается поглощению и перевариванию фагоцитами.

Клеточный иммунитет

В отличие от гуморального иммунитета, который осуществляется при помощи антител, клеточный иммунитет подразумевает защиту организма при помощи клеток иммунной системы. Поскольку оба типа иммунного ответа плотно связаны между собой, такое разделение условно.

Клеточный иммунитет обеспечивает защиту организма тремя известными способами:

· активируя антиген-специфические Т-лимфоциты, которые распознают и уничтожают чужеродные антигены;

· активируя макрофаги и Т-киллеры, которые разрушают внутриклеточные патогены;

· стимулируя секрецию цитокинов, которые обеспечивают согласованную реакцию различных клеток иммунной системы.

Клеточный иммунный ответ направлен в основном против микроорганизмов невосприимчивых к действию фагоцитов или поражающих другие клетки (вирусов, внутриклеточных бактерий, грибков), а также против опухолевых клеток. Большое значение клеточный иммунный ответ имеет имеет в формировании реакции отторжения чужеродных тканей.

 

Считается, что нормальные животные естественно резистентны к прививке малых количеств опухолевых клеток -- при введении от 1 до 1000 опухолевых клеток рост опухолей подавляется при участии макрофагов, гранулоцитов и естественных киллеров.

Макрофаги и гранулоциты обладают способностью не только фагоцитировать, но и убивать чужеродные клетки, в том числе и опухолевые. Для осуществления цитотоксичности, фагоцитирующие клетки должны быть активированы цитокинами, хотя имеются сообщения о наличии у них спонтанной цитотоксичности. Макрофаги выделяют фактор некроза опухоли (ФНО), который разрушает некоторые опухоли in vivo, действуя в синергизме с интерфероном. ИФ-гамма активирует макрофаги и NK-клетки.

 

Некоторые опухолевые клетки могут активировать комплемент по альтернативному пути. NК-клетки относятся к системе естественной резистентности: они способны распознавать клетки-мишени без участия Т-клеток и без предварительной сенсибилизации. Именно им отводится доминирующая роль в системе естественной цитотоксичности.

Система естественной резистентности распознает иммунологически неспецифичные и отторгает очень малые, даже единичные количества опухолевых клеток; при этом антигенность (наличие специфического трансплантационного опухолевого антигена) несущественна.

 

Организм дает и специфический иммунный ответ на опухолевые антигены. В первую очередь мобилизуются Т-лимфоциты, которых для уничтожения раковых клеток требуется во много раз больше, чем макрофагов: для уничтожения одной раковой клетки требуется не менее 200--400 Т-лимфоцитов, а макрофагов -- один на одну клетку. Кроме того, иммунный ответ наступает лишь после введения в организм большого количества опухолевых клеток -- более 1000, и система специфического иммунитета зависима от системы естественной резистентности, подавление которой является одним из условий успешного перевивания опухолевых клеток.

 

Однако даже наличие неспецифической и специфической систем резистентности не всегда может защитить организм от развития опухолей. В большинстве случаев более 99,9 % опухолевых клеток, проникших в циркуляторное русло, разрушается ЕК-клетками и макрофагами. Наиболее же резистентные, даже единичные опухолевые клетки, продуцируя простагландин Е и другие факторы, подавляют неспецифическую защиту, повышают свою устойчивость к пероксидам водорода и другим агентам, проникают из сосудов в тропные ткани, где образуют метастазы.

Специфический иммунный ответ является второй линией защиты и недолго сохраняет свою активность в отношении опухолей, индуцируемых вирусом или химическими канцерогенами. Спонтанные опухоли слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер.

 

Иммунная система реагирует на опухоль появлением антител, накоплением Т-киллеров, сенсибилизацией Т-лимфоцитов против опухолевых клеток. Опыты на инбредных мышах показывают, что для защиты от химических канцерогенов антительный ответ более эффективен, чем действие активированных макрофагов. Роль антител в противоопухолевом иммунитете «двулика»: в одних экспериментах проявляется их защитное действие (антитела + макрофаги + К-клетки + комплемент), в других -- содействуют прогрессивному росту опухоли. Концепция блокирующих антител предусматривает антагонизм гуморальной и клеточной форм иммунного ответа. Если лимфоциты, распознав антигенную детерминанту опухолевых клеток, убивают эти клетки, то циркулирующие в крови антитела, соединяясь с этими же детерминантами, экранируют опухолевые клетки от цитотоксического действия Т-клеток и, кроме того, блокируют (в комплексе с антигеном) рецепторы лимфоцитов.

 

Виды онкоантигенов:

 

· раково-тестикулярные опухолеассоциированные антигены (продукты нормальных генов);

· тканеспецифические дифференцировочные антигены (продукты нормальных генов);

· специфические опухолеассоциированные антигены (продукты мутантных генов);

· раково-эмбриональные (онкофетальные) антигены.

 

Как известно, антигены поверхности опухолевой клетки в большинстве случаев — белки, которые чаще всего находятся в комплексе с углеводными компонентами, образуя гликоконъюгаты; значительно реже белки образуют конъюгаты с липидами. Опухолевые антигены могут быть как связаны с поверхностью опухолевой клетки, так и находиться в растворимой форме; в последнем случае они определяются в крови и серозных жидкостях.

 

Существует несколько путей появления опухолевых антигенов в растворимой форме:

 1) splaising — уход с клеточной мембраны;

2) shepping — отщепление фрагментов мембраны;

3) деструкция опухолевой клетки.

 

В последнее время стало известно, что одним из источников растворимых опухолевых антигенов являются экзосомы — популяция маленьких мембранных везикул, которые секретируются живыми опухолевыми клетками и представляются антигенпрезентирующим клеткам. Вероятность появления опухолевых антигенов в растворимой форме на ранних стадиях опухолевого процесса, как уже отмечено, либо минимальна в связи с гибелью незначительного количества опухолевых клеток, либо вообще отсутствует.