Лекарственное вещество | Химическая структура | Описание |
Nicotinic acid— кислота никотиновая | пиридинкарбоновая-3 кислота | Белый кристаллический порошок. Т.пл. 234–238 °C |
Nicotinamide— никотинамид | амид никотиновой кислоты | Белый мелкокристаллический порошок, с очень слабым запахом. Т.пл. 128–131 °C |
Picamilon— пикамилон | натриевая соль N-никотиноил-g-аминомасляной кислоты | Белый кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен |
Nikethamide— никетамид (Диэтиламид никотиновой кислоты) | диэтиламид никотиновой кислоты | Бесцветная или со слабым желтоватым оттенком маслянистая жидкость со слабым своеобразным запахом. Т. затвердевания 20–25 °C. Пл. 1,058–1,066 г/см3. Показатель преломления 1,524–1,526 |
По физическим свойствам (табл. 60.1) лекарственные вещества различаются между собой. Три из них (кислота никотиновая, ее амид и пикамилон) — белые кристаллические вещества, а одно — никетамид — жидкость, смешивающаяся во всех соотношениях с водой, этанолом, эфиром, хлороформом.
Никотинамид легко растворим в воде, пикамилон легко растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, кислота никотиновая умеренно растворима в воде, мало — в этаноле. В эфире и хлороформе все они практически нерастворимы или очень мало растворимы.
|
|
Кислота никотиновая имеет амфотерный характер ввиду наличия атома азота в пиридиновом цикле (основные свойства) и подвижного атома водорода в карбоксильной группе (кислотные свойства). У производных никотиновой кислоты преобладают основные свойства, так как водород в карбоксильной группе замещен азотсодержащими радикалами.
Подлинность производных кислоты никотиновой ФС рекомендует подтверждать методами ИК- и УФ-спектрофотометрии. ИК-спектры, снятые в таблетках, спресованных с бромидом калия или в вазелиновом масле (пикамилон), должны иметь полное совпадение полос поглощения и их интенсивности с прилагаемыми к ФС рисунками спектров. УФ-спектр 0,002%-ного раствора кислоты никотиновой в 0,1 М растворе гидроксида натрия должен иметь в области 230-320 нм максимумы поглощения при 258, 264, 270 нм; минимум поглощения при 240 нм и два плеча в области 240-258 нм. УФ-спектр 0,0025%-ного раствора никетамида в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты в области 220-350 нм имеет максимум поглощения при 264 нм и минимум — при 243 нм. Никотинамид в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты имеет максимум поглощения при 261 нм.
Для испытания подлинности кислоты никотиновой и ее производных НД рекомендуют реакции, основанные на пиролизе, щелочном гидролизе, обнаружении ядра пиридина и третичного атома азота в молекуле, на соле- и комплексообразовании, кислотно-основных свойствах растворов. Реакции разложения кислоты никотиновой и никотинамида происходят при нагревании с кристаллическим карбонатом натрия. Образуется пиридин, который легко обнаружить по характерному запаху:
|
|
К этой же группе относятся реакции разложения производных никотиновой кислоты, происходящие при их нагревании в растворах гидроксидов щелочных металлов. Никотинамид разлагается с образованием аммиака, который можно обнаружить по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги:
Никетамид в этих условиях разлагается с образованием диэтиламина, который имеет характерный запах:
По продуктам разложения в сильнощелочной среде можно отличить кислоту никотиновую от ее производных.
Кислота никотиновая ввиду кислотных свойств ее растворов образует окрашенные нерастворимые соли, например, с ионами меди (II) — осадок синего цвета (никотинат меди). В качестве реактива ФС рекомендует ацетат меди:
Если эту реакцию выполнять в присутствии тиоцианата аммония, то получается тройное комплексное соединение, окрашенное в зеленый цвет. Аналогичную медную соль и тройное комплексное соединение дает в этих условиях никетамид:
Характерные окрашенные продукты образуют производные никотиновой кислоты (как и другие производные пиридина) с 2,4-динитрохлорбензолом в спиртовой среде после добавления раствора гидроксида натрия. В щелочной среде происходит образование неустойчивой соли пиридиния, имеющей желтую окраску, которая после размыкания цикла превращается в производное глутаконового альдегида (полиметиновое соединение), окрашенное в бурый или красный цвет (с различными оттенками). Затем окраска постепенно исчезает, так как в результате гидролиза образуются 2,4-динитроанилин и глутаконовый альдегид (желтого цвета):
Соли пиридиниевых оснований (полиметиновые основания) образуются и при использовании таких реагентов, как тиоцианат брома (бромродан), тиоцианат хлора (хлорродан), цианид брома, хлороформ, хлоралгидрат. Тиоцианат брома получают при добавлении к бромной воде тиоцианата аммония до обесцвечивания:
Br2 + NH4NCS ¾® BrNCS + NH4Br
В присутствии указанных реагентов при нагревании в щелочной среде происходит размыкание пиридиниевого цикла:
При последующем добавлении первичных ароматических аминов (анилин, прокаин, сульфацил-натрий) происходит их конденсация с образовавшимся глутаконовым альдегидом и получаются шиффовы основания, окрашенные в желтый, оранжевый или красный цвет:
Эта цветная реакция может быть использована для идентификации кислоты никотиновой, никотинамида и других производных пиридина.
Общей на производные пиридина (и другие третичные амины) является цветная реакция с лимонной кислотой и уксусным ангидридом. При нагревании на водяной бане пикамилона с этими реактивами появляется фиолетовое окрашивание.
Пикамилон дает характерную реакцию на ион натрия (окраска бесцветного пламени в желтый цвет) и на наличие образующейся при щелочном гидролизе ГАМК. Кипятят в течение 15 мин пикамилон, растворенный в растворе гидроксида натрия, нейтрализуют (по фенолфталеину) хлороводородной кислотой, прибавляют нингидрин. После нагревания до кипения появляется сине-фиолетовое окрашивание (общая реакция на аминокислоты).
При испытании на чистоту устанавливают допустимое содержание примесей исходных продуктов синтеза или разложения. В кислоте никотиновой с помощью эталона №6б (ГФ XI, в.1, с.194) устанавливают допустимое содержание 2,6- и 2,5-пиридиндикарбоновых кислот. Методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 в пикамилоне обнаруживают содержание примеси ГАМК (не более 0,1%), а также другие посторонние примеси.
|
|
Для количественного определения кислоты никотиновой используют кислотные свойства ее водных растворов. Навеску кислоты никотиновой растворяют в горячей воде (так как в холодной воде она умеренно растворима) и после охлаждения титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия до образования натриевой соли (индикатор фенолфталеин):
Кислоту никотиновую можно определить иодометрически после оcаждения никотината меди:
2CuSO4 + 4KI ¾® Cu2I2 + I2 + 2K2SO4
I2 + 2Na2S2O3 ¾® 2NaI + Na2S4O6
Для количественной оценки никотинамида и никетамида используют два метода определения азота в органических соединениях. Можно применить рассмотренные реакции разложения при испытании подлинности в сильнощелочной среде. Образующиеся при разложении аммиак или диэтиламин количественно отгоняют в приемник, содержащий раствор борной кислоты. В приемнике при определении никотинамида образуется тетрагидроксиборат аммония:
H3BO3 + H2O ¾® H[B(OH)4]
NH3 + H[B(OH)4] ¾® NH4[B(OH)4]
Его оттитровывают с помощью 0,1 М раствора хлороводородной кислоты:
NH4[B(OH)4] + HCl ¾® NH4Cl + H3BO3 + H2O
При определении никотинамида происходит образование тетрагидроксибората диэтиламина, который титруют аналогично.
Определение никотинамида и никетамида можно выполнить и после предварительного разложения кипячением в 50%-ном растворе серной кислоты. На образовавшийся сульфат аммония действуют гидроксидом натрия и отгоняют выделившийся аммиак в приемник, содержащий раствор борной кислоты, т.е. проводят определение по методу Кьельдаля (см. ч. I, гл. 6).
Никотинамид количественно определяют методом неводного титрования. Основные свойства усиливают, растворяя его в уксусном ангидриде, а затем титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый):
HClO4 + CH3COOH ¾® CH3COOH2+ + ClO4–
CH3COOH2+ + CH3COO– ¾® 2CH3COOH
Аналогично в соответствии с требованиями ФС количественно определяют пикамилон, используя в качестве растворителя смесь уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты.
|
|
Хранят кислоту никотиновую, пикамилон и никотинамид в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в сухом, защищенном от света месте. Никетамид хранят в защищенном от света месте в бутылях оранжевого стекла. Кислота никотиновая, никетамид и пикамилон относятся к списку Б.
Кислоту никотиновую и никотинамид применяют как витаминные препараты. Они являются специфическими противопеллагрическими средствами, а также обладают сосудорасширяющим действием. Назначают при пеллагре внутрь по 0,1 г на прием, при других заболеваниях и для профилактических целей — по 0,015–0,05 г. Никетамид в виде 25%-ного водного раствора применяют в медицинской практике под названием Cordiaminum — кордиамин в качестве стимулятора центральной нервной системы и аналептического средства. Пикамилон — вазоактивное и ноотропное средство. Назначают его при острых нарушениях или хронической недостаточности мозгового кровообращения, вегетососудистой дистонии, а также для повышения устойчивости к физическим нагрузкам по 0,02– 0,05 г 2–3 раза в день в течение 1–2 мес.