Лекарственные вещества, производные пиразола – антипирин, анальгин, бутадион. Получение, методы анализа, хранение, применение

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Phenazone— феназон (Антипирин)	1-фенил-2,3-диметил-пиразолон-5	Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 110–113°C
Propyphenazone— пропифеназон	1-фенил-2,3-диметил-4-изопропилпиразолон-5	Белый кристаллический порошок без запаха.
Metamizole Sodium— метамизол-натрий (Анальгин)	1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5- N -метансульфонат натрия	Белый с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха
Phenylbutazone— фенилбутазон (Бутадион)	1,2-дифенил-4- бутилпиразолидиндион-3,5	Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок. Т. пл. 104–107°C

 

Поэтому феназон является практически нейтральным соединением, а пропифеназон обладает слабыми основными свойствами. Эти свойства использованы для количественного определения пропифеназона методом кислотно-основного титрования в неводной среде. Метамизол-натрий ввиду наличия в молекуле остатка сульфита натрия образует водные растворы нейтральной реакции (на лакмус). Фенилбутазон обладает в ацетоновых растворах кислотными свойствами вследствие наличия подвижного атома водорода в положении 4. Это позволяет получать соли фенилбутазона с гидроксидом натрия и с солями тяжелых металлов. В среде концентрированных минеральных кислот он ведет себя как азотистое основание.
Для испытания на подлинность производных пиразола используют ИК- и УФ-спектрофотометрию. На основе исследований ИК-спектров разработана схема идентификации производных пиразола по расположению характеристических полос поглощения. НД рекомендует подтверждать подлинность по ИК-спектрам, снятым в виде спрессованных таблеток лекарственных веществ с бромидом калия в области 4000-400 см^–1, которые должны полностью совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками спектров.

Производные пиразола можно идентифицировать с помощью УФ-спектров. Раствор феназона в 0,1 М серной кислоте имеет максимум поглощения при 230 нм. Водные растворы метамизола-натрия характеризуются максимумами поглощения при 237 и 270 нм, а растворы в этаноле — при 236,5 и 264,5 нм. Раствор пропифеназона в воде имеет максимум поглощения при 240 нм, фенилбутазона в 0,01 М растворе гидроксида натрия — при 263-265 нм, а в этаноле — при 240 нм.

Особенно широко для подтверждения подлинности производных пиразола используют реакции окисления. С раствором хлорида железа (III) метамизол-натрий образует продукты окисления, окрашенные в синий цвет. Окраска быстро изменяется под влиянием различных факторов (температура, pH среды и т.д.). Окрашенные продукты образуются и под действием других окислителей. Пропифеназон под действием раствора нитрата серебра приобретает вначале фиолетовое окрашивание, затем выпадает серовато-коричневый осадок серебра. Феназон с этим реактивом положительной реакции не дает. При добавлении 0,1 М раствора иода раствор метамизола-натрия приобретает фиолетовую или красно-фиолетовую окраску, переходящую от избытка реактива в бурую. Добавление к подкисленному серной кислотой 10%-ному водному раствору метамизола-натрия свежеприготовленного раствора хлорной извести приводит к появлению голубого окрашивания, переходящего в зеленое, а затем в желтое.

Фенилбутазон может быть окислен только в более жестких условиях (действием концентрированной серной кислотой в присутствии нитрита натрия). При нагревании появляется оранжевое окрашивание, переходящее в более стойкое вишневое окрашивание и выделяются пузырьки газа. Феназон в этих условиях приобретает красно-оранжевое, а метамизол-натрий — буро-желтое окрашивание.

 

 

Реакции окисления фенилбутазона обусловлены наличием в его молекуле остатка гидразобензола, который окисляется до окрашенных производных азобензола:

 

При действии раствора дихромата калия в концентрированной серной кислоте феназон и метамизол-натрий приобретают зеленое окрашивание, а фенилбутазон — темно-красное. Идентифицировать производные пиразола можно с помощью цветных реакций, которые они дают с различными реактивами: концентрированной азотной кислотой, смесью концентрированных азотной и серной кислот, с 0,5%-ным раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте, 1%-ным раствором n -диметиламинобензальдегида в разведенной хлороводородной кислоте (после погружения в кипящую водяную баню).

Подлинность феназона подтверждают реакцией образования окрашенной в красный цвет комплексной соли — феррифеназона 3C₁₁H₁₂ON₂×2FeCl₃ и по реакции с иодом, вследствие которой получается осадок 4-иодофеназона.

Для отличия феназона от других производных пиразола ФС рекомендует реакцию образования окрашенного в изумрудно-зеленый цвет нитрозофеназона:

 

 

Метамизол-натрий в этих условиях приобретает постепенно исчезающее темно-синее окрашивание.

Можно использовать специфичную для феназона цветную реакцию, основанную на образовании окрашенного соединения с раствором 2-нитроиндандиона, а также реакцию образования пиразолонового азокрасителя феназона с a-нафтиламином:

 

 

Метамизол-натрий, в отличие от других производных пиразолона-5 дает положительную реакцию на ион натрия, а при нагревании на водяной бане с минеральными кислотами выделяет диоксид серы и формальдегид, которые обнаруживают по запаху:

 

 

После охлаждения прибавляют раствор хлорида железа (III); через 2 мин появляется темно-красное окрашивание.

Если реакцию на метамизол-натрий с минеральными кислотами выполнять в присутствии концентрированной серной и салициловой кислот, то образуется (за счет выделяющегося формальдегида) ауриновый краситель, имеющий интенсивное красное окрашивание. При окислении метамизола-натрия раствором иодата калия в присутствии хлороводородной кислоты раствор приобретает малиновое окрашивание. От избытка реактива окраска усиливается, а затем выделяется бурый осадок иода. Происходит это за счет взаимодействия иодата калия с образующимся при гидролизе метамизола-натрия диоксидом серы:

 

5SO₂ + 2KIO₃ ¾® 4SO₃ + I₂ + K₂SO₄

 

Раствор феназона в этих условиях остается бесцветным.

Серу в метамизоле-натрия обнаруживают также путем прокаливания в смеси карбонатов натрия и калия в течение 10 мин. Плав охлаждают, растворяют в азотной кислоте и фильтруют. Образовавшиеся сульфат-ионы обнаруживают с помощью раствора хлорида бария.

Фенилбутазон можно идентифицировать реакциями осаждения солями: меди (осадок бледно-голубого цвета); серебра (белого цвета) и т.д. Для выполнения реакции вначале получают натриевую соль фенилбутазона, действуя раствором гидроксида натрия (происходит образование енольной формы):

 

Затем к натриевой соли добавляют раствор сульфата меди:

 

 

Феназон и метамизол-натрий под действием раствора сульфата меди (II) приобретают зелёное окрашивание. Производные пиразола ввиду наличия основных свойств дают характерные реакции с оcадительными (общеалкалоидными) реактивами. При нагревании метамизола-натрия с реактивом Миллона (раствор ртути в азотной кислоте) возникает темно-синее окрашивание.

При испытаниях на чистоту особое внимание следует уделять обнаружению специфических примесей. В феназоне обнаруживают органические примеси, а также бензолсульфонат натрия (по прозрачности 10%-ного раствора в дихлорэтане). Посторонние примеси (не более 0,5%) в метамизоле-натрия устанавливают методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254, сравнивая с СОВС 4-аминофеназона. Хроматографируют восходящим методом в камере с системой хлороформ-метанол (9:1), сушат и просматривают в УФ-свете при 254 нм, сравнивая пятна и значения R_f. В фенилбутазоне устанавливают отсутствие примеси гидразобензола по отрицательной цветной реакции с хлоридом железа (III) в среде концентрированной серной кислоты.