Рис. 16.12. Схема продукции стероидных гормонов в плаценте и в организме плода

В начале П триместра берменности, когда желтое тело прекращает свою функцию, основным источником эстрогенов и прогестерона становится плацента. Оптимальный синтез эстрогена осуществляется в условиях нормальной функции надпочечников плода. Дигидроэпиандросте- рон, который синтезируется в надпочечниках матери и плода, транспортируется с кровью в плаценту, где он ароматизируется в эстрогены. Примерно 50 % дигидроэпиандростерона син­тезируется в надпочечниках плода. Основным эстрогеном, продуцируемым плацентой, являет­ся эстриол; в меньшем количестве продуцируются эстриол-17р и эстрон-17р. Напротив, во время менструального цикла основным эстрогеном является эстадиол-17р. Синтез в плаценте эстриола происходит за счет 16а-гидрокси-дегидроэпиандростерона, образующегося в орга­низме плода. Напротив, эстрадиол и эстрон синтезируются за счет дигидроэпиандростерона как организма матери, так и плода. В конце беременности концентрация эстриола в плазме крови равна 400 нМ/л, а эстрадиола — 50 нМ/л.

20—30 % ниже, чем в крови матери. Аминокислоты транспортируются че­рез плаценту механизмом активного транспорта, и их концентрация в крови плода выше, чем в крови матери. Жирные кислоты с короткой це­пью и глицерол диффундируют через плацентарный барьер свободно по концентрационному градиенту. В плаценте или в организме плода они яв­ляются источником синтеза более сложных липидов. Жирорастворимые витамины свободно диффундируют через плаценту, а водорастворимые — с помощью механизма активного транспорта. Белки, исключая материн­ские белковые и пептидные гормоны, не проникают из крови матери в кровь плода через плаценту. Исключение составляет иммуноглобулин IgG, который транспортируется через плацентарный барьер в кровь плода с по­мощью специфического белка переносчика. Большинство минеральных веществ и электролитов свободно диффундирует через плацентарный барьер. Однако развивающийся плод испытывает повышенные потребно­сти в минеральных веществах. Поэтому в его крови поддерживается поло­жительный минеральный баланс (например, ионов Са²⁺, Fe²⁺, Na⁺, К⁺) за счет работы специфических мембранных ионных насосов клеток плацен­тарного барьера.

Выведение продуктов метаболизма^ образующихся в организме плода, осуществляется путем диффузии: прежде всего, это касается мочевины, мочевой кислоты и креатинина. Уровень мочевины в крови плода ниже, чем в крови матери, так как это вещество диффундирует через плацентар­ную мембрану достаточно легко. Напротив, креатинин диффундирует ме­нее легко, но его диффузия происходит достаточно эффективно из-за вы­сокого градиента концентрации между кровью плода и матери.

16.6.2. Плацентарные гормоны

Клетки трофобласта во время его имплантации в функциональный слой эндометрия дифференцируются в цитотрофобласт и синцитиотрофобласт Оба типа клеток секретируют белковые и пептидные гормоны, а син- цитиотрофобластные — стероидные. Функция гормонов плаценты — это регуляция нормального течения беременности и развития плода. В плацен­те синтезируются хорионический гонадотропин, хорионический сомато­маммотропин, плацентарный лактогенный гормон, а также стероиды — эс­трогены и прогестерон

Человеческий хорионический гонадотропин. Секреция этого гормона на­чинается на ранних этапах беременности — примерно с 9-го дня гестации. В течение I триместра беременности концентрация гормона в плазме кро­ви беременной женщины интенсивно нарастает до максимума на 9-12-й неделях (рис. 16.13). Появление гормона в моче женщины является тестом на наличие беременности. Функция хорионического гонадотропина ис­ключительно важна для продолжения беременности. В течение овариаль­ного цикла, если оплодотворения не происходит, прогестерон желтого тела и эстрогены тормозят секрецию лютропина в аденогипофизе, поддерживая сохранение желтого тела. В период снижения концентрации прогестерона и эстрогенов в плазме крови беременной женщины происходит меструа- ция. Во время беременности стабильный уровень концентрации эстроге­нов и прогестерона в плазме крови поддерживает нормальное функцио­нальное состояние эндометрия. Это обеспечивается регулирующим эффек­том хорионического гонадотропина, который во время беременности дей­ствует как плацентарный гонадотропин. С начала II триместра беременно­сти плацента способна самостоятельно продуцировать достаточное количе­ство эстрогенов и прогестерона, при участии которых эндометрий поддер­живается в нормальном функциональном состоянии, независимо от секре­ции гормонов в желтом теле. С этого периода концентрация хориониче-

Рис. 16.13. Динамика содержания в плазме крови уровня человеческого хориониче­ского гонадотропина, прогестерона и эстрогенов в различные сроки беременности.

 

Во время беременности постоянно возрастает уровень эстрогена в плазме крови. В I триместре его основным источником являются клетки желтого тела. В этот же период беременности уве­личивается концентрация прогестерона в плазме крови, который продуцируется в плаценте. С началом II триместра, когда желтое тело прекращает функционировать, основным источни­ком эстрогенов и прогестерона является плацента.

ского гонадотропина в плазме крови беременной женщины постепенно снижается, а желтое тело может функционировать без регулирующего влияния хорионического гонадотропина. В этот период развития плода физиологическая роль гормона заключается в стимуляции секреции клет­ками Лейдига фетального тестостерона, а клетками надпочечников — де­гидроэпиандростерона. Эти гормоны необходимы для нормального разви­тия наружных половых органов у плода, т. е. становлению фенотипическо­го пола.

Эстрогены, На протяжении беременности концентрация эстрогенов в плазме крови беременной женщины постоянно увеличивается (см. рис. 16.13). Основным эстрогеном, синтезируемым в плаценте, является эстри­ол, в меньшем количестве синтезируются эстрадиол-170 и эстрон-170. На­пример, в поздний период беременности концентрация эстриола в плазме крови женщины составляет 400 нМ/л, а эстрадиола — порядка 50 нМ/л. Плацентарный синтез эстриола обеспечивается 16а-гидрокси-дегидроэпи- андростероном, который поступает только от плода, в то время как источ­ником эстрадиола-170 и эстрона-170 является дегидроэпиандростерон ма­тери и плода. Поэтому нормальная концентрация эстрогенов в моче бере­менной женщины отражает нормальное функционирование фетоплацен- тарной единицы. Если снижается функционирование организма плода, то существенно понижается экскреция с мочой эстриола в общем количестве выводимых из организма беременной женщины эстрогенов.

Прогестерон. В течение беременности лютропин аденогипофиза стиму­лирует рост и гормональную активность материнского желтого тела. Жел­тое тело секретирует прогестерон, который является наиболее важным гор­моном в отношении сохранения жизнеспособности плода во время его развития в полости матки. Примерно с 12-й недели беременности в плазме крови беременной женщины сохраняется постоянный повышенный уро­вень прогестерона, который достигает концентрации порядка 500 нМоль/л во II и III триместрах беременности (см. рис. 16.13). Гормон существенно снижает сократительные свойства миометрия во время беременности, по­скольку тормозит функцию всей системы окситоциновых рецепторов в матке.

К концу беременности, которая продолжается в среднем 9 мес, в крови беременной женщины уровень прогестерона снижается. Происходит «сме­щение» содержания в плазме крови половых гормонов в сторону эстроге­нов, которые резко увеличивают чувствительность миометрия к окситоци­ну. Под действием окситоцина повышается сократительная активность мускулатуры матки. К началу родов возрастает концентрация в амниотиче­ской жидкости некоторых простагландинов (F₂, Ej и Е₂), которые также стимулируют родовую деятельность. Эффекты окситоцина и простагланди­нов на миометрий реализуется через цАМФ, при этом происходит деполя­ризация мембранного потенциала клеток за счет повышения проницаемо­сти мембран миоцитов для ионов натрия. Повышается также проницае­мость мембран миоцитов для ионов каДьция, мобилизация которых из вне­клеточной среды необходима для начала активной родовой деятельности.

Человеческий хорионический соматомаммотропин. Нормальная концен­трация этого гормона в плазме крови беременной женщины является ос­новным индикатором нормального развития плода. Имеется прямая зави­симость нарастания концентрации гормона в плазме крови беременной женщины по мере увеличения массы плаценты, однако этот феномен не получил объяснения. По структуре и функции гормон идентичен пролак­тину аденогипофиза и поэтому имеет другое название — человеческий пла­центарный лактоген. Действие гормона на ткани идентично гормону роста, поскольку они имеют одинаковую молекулярную структуру. Гормон сти­мулирует захват протеинов клетками тканей и усиливает рост тела плода. Этот гормон обладает также липолитическим действием, что позволяет ор­ганизму беременной женщины использовать запасы жира в ее организме как альтернативный источник энергии при дефиците белков и углеводов. Хорионический соматомаммотропин оказывает антиинсулиновый эффект, что сохраняет уровень глюкозы в крови на необходимом для жизнедея­тельности организма плода и матери уровне. На ранних этапах беременно­сти недостаточная секреция гормона в плаценте может стать причиной спонтанного аборта, а на поздних — служит показателем недостаточной секреторной функции плаценты.

Пролактин. В период беременности секреция пролактина в гипофизе женщины прогрессивно увеличивается, превышая в 10 раз его содержание в крови небеременной женщины. Функция гормона проявляется в совме­стном действии эстрогена и прогестерона на развитие секреторных отделов молочных желез у беременной женщины. Во время всего периода беремен­ности высокая концентрация в плазме крови беременной женщины эстро­генов и прогестерона тормозит в ее молочных железах продукцию молока под влиянием пролактина, хотя лактогенная функция молочных желез формируется на четвертом месяце гестации. Пролактин резко усиливает продукцию молока лишь после снижения в плазме крови эстрогенов и прогестерона, что имеет место непосредственно перед родами. Высокий же уровень пролактина в плазме крови у кормящей женщины тормозит в ран­ний период после родов начало овариального цикла, что обусловливает аменорею послеродового периода.

Релаксин в I триместре беременности секретируется клетками желтого тела, а в поздние сроки — децидуальными клетками эндометрия. Функция этого гормона в наибольшей степени проявляется в подготовке родовых путей к родам: расслабление тазовых связок и, особенно, шейки матки. В течение беременности гормон снижает возбудимость клеток миометрия и их сократительную способность.

Роды и лактация

16.7.1. Роды

Физиологический процесс, возникающий в конце беременности, когда плод через родовые пути женщины изгоняется из матки, называется рода­ми. Два процесса обеспечивают изгнание плода из матки: координирован­ные сокращения миометрия и раскрытие шейки матки. Биомеханика ро­дов состоит из фазы раскрытия шейки матки, изгнания плода и послеродово­го периода. Ритмические сокращения миометрия, или схватки, свидетель­ствуют о начале родовой деятельности. Во время схваток волна мышечного сокращения распространяется со дна на тело и далее в сторону шейки мат­ки. Это укорачивает и расширяет шейку матки, а также повышает давле­ние в плодном пузыре. Шейка матки постепенно расширяется и формиру­ется единый родовой канал, через который плод изгоняется из матки. Обо­лочка плодного пузыря разрывается под влиянием внутриматочного давле­ния. Изгнанию плода способствуют потуги — ритмические схватки, скоор­динированные с сокращением мышц брюшного пресса. После рождения ребенка начинается послеродовый период, в течение которого под влиянием сокращений матки отслаивается плацента.

На протяжении беременности гладкие мышечные клетки миометрия повышают чувствительность к стимулирующему действию эстрогенов: уве­личиваются размер и масса гладких мышечных клеток матки, передача возбуждения между клетками осуществляется через щелевые контакты, или нексусы. Во время беременности физиологическое действие прогесте­рона на мембрану гладкомышечных клеток миометрия проявляется в ги­перполяризации мембранного потенциала. Гиперполяризация блокирует потенциалзависимые кальциевые ионные каналы в мембране гладкомы­шечных клеток и, таким образом, исключается возможность их сокраще­ния во время беременности.

Гладкие мышцы матки во время родов являются главной тканью-мише­нью для действия гормона нейрогипофиза — окситоцина. Окситоцин син­тезируется во время беременности в тканях матки — амнионе, хорионе и децидуальной оболочке. Образующийся в клетках этих тканей окситоцин достигает паракринно с амниотической жидкостью миометрия и способен стимулировать его сокращение.

Окситоцин на фоне его нормального содержания в плазме крови бере­менной женщины вызывает сокращение миометрия во время родов в ре­зультате резкого увеличения концентрации окситоциновых рецепторов в хориодецидуальной ткани, вызывающего повышение чувствительности миометрия к действию окситоцина. Физиологический механизм повыше­ния чувствительности миометрия к окситоцину заключается в следующем. Во время III триместра беременности концентрация эстрогенов и прогес­терона в плазме крови беременной женщины достигает плато. Однако в соотношении эстрогены/прогестерон последний доминирует и, таким об­разом, тормозит сокращение матки. Синтез окситоцина в децидуальной оболочке эндометрия стимулирует высвобождение простагландина ПГР_2а, который вызывает лютеолиз желтого тела. Прекращение функции желтого тела приводит к снижению концентрации прогестерона в плазме крови бе­ременной женщины к концу III триместра беременности. Примерно за 24 ч до начала родов в плазме крови беременной женщины в соотношении концентрации эстрогены/прогестерон начинают доминировать эстрогены. Понижение концентрации прогестерона в плазме крови восстанавливает возбудимость гладкомышечных клеток матки. Эстрогены активируют про­дукцию в миометрии простагландинов, увеличение концентрации которых стимулирует образование в гладкомышечных клетках матки рецепторов ок­ситоцина. В результате в течение нескольких часов, предшествующих на­чалу родов, плотность окситоциновых рецепторов на мембране гладкомы­шечных клеток матки увеличивается примерно в 200 раз, возрастает коли­чество нексусов между гладкими мышечными клетками матки. Эти про­цессы являются основой механизма повышения чувствительности миомет­рия к окситоцину. Пик плотности окситоциновых рецепторов на мембране гладкомышечных клеток матки приходится на ранний период родовой дея­тельности, поэтому с началом родовой деятельности окситоцин начинает стимулировать сокращение матки при такой его концентрации в плазме крови, которой недостаточно для активации ее сокращений вне периода беременности. Во время родовой деятельности потенциалы действия в клетках миометрия распространяются по гладкомышечному синцитию, что является источником координированных сокращений отделов матки во время родов.

После родов концентрация окситоциновых рецепторов в миометрии интенсивно снижается, только за первые 24 ч концентрация мРНК, кон­тролирующей синтез окситоциновых рецепторов в гладкомышечных клет­ках матки, снижается примерно в семь раз. Это обусловлено тем, что от­торжение плаценты во время родов вызывает резкое снижение концентра­ции эстриола в плазме крови женщины, в результате снижаются продук­ция простагландинов и уровень мРНК в клетках миометрия, контролирую­щей образование окситциновых рецепторов. Снижение количества оксито­циновых рецепторов в тканях матки в послеродовый период исключает ак­тивацию ее сокращений во время лактации, когда рефлекторно возрастает уровень окситоцина в плазме крови.'

16.7.2. Лактация

Во время беременности молочные железы развиваются, что позволяет ма­тери после родов адекватно обеспечивать питанием новорожденного. Раз­витие молочных желез во время беременности регулируется гормонами пролактином, эстрогенами и прогестероном, под действием которых сти­мулируется развитие протоков, долей и альвеол молочных желез, а следо­вательно, их подготовка к периоду вскармливания ребенка после родов ма­теринским молоком. Физиологические эффекты пролактина на молочные железы включают их рост и развитие (маммогенез), синтез молока (лакто­генез) и поддержание секреции молока (галактопоэз). Пролактин влияет на морфогенез молочных желез двумя путями: до первой беременности гормон контролирует ветвление протоков, во время беременности — непо­средственно контролирует развитие долек и альвеол. Лактогенез и галакто­генез контролируются пролактином, который секретируется лактотрофами аденогипофиза. Однако его физиологические действие на молочные желе­зы осуществляется только в комплексе с другими гормонами и факторами роста. Например, развитие молочных желез до первой беременности про­исходит под влиянием на молочные железы пролактина, эстрогенов, про­гестерона и глюкокортикоидов. В ранние сроки беременности гипертро­фия структурных элементов протоков, долей и альвеол в молочных железах происходит под влиянием эстрадиола и прогестерона. Пролактин и инсу­лин стимулируют рост тканей. В ткани молочных желез во время беремен­ности синтезируются специфические факторы роста, в частности эпидер­мальный фактор роста, трасформирующийся в a-фактор роста. Молочные железы способны продуцировать молоко с четвертого месяца беременно­сти, поскольку к этому времени полностью завершается развитие протоков и долей и происходит дифференциация альвеол. Последние выстланы ку­бическим секреторным эпителием, способным к синтезу и секреции моло­ка при участии миоэпителиальных клеток, которые окружают снаружи стенку альвеол и выводные протоки секреторных отделов молочной желе­зы. Основная функция пролактина в процессе лактогенеза — стимуляция транспорта из плазмы крови в цитоплазму секреторных клеток альвеол мо­лочной железы аминокислот, синтез секреторными клетками белков моло­ка (казеин, а-лактальбумина), транспорт глюкозы внутрь альвеолярных клеток и синтез молочного сахара лактозы. В период беременности про­лактин не стимулирует секрецию молока в молочных железах, поскольку эстрогены и, особенно, прогестерон тормозят действие пролактина на сек­реторные клетки молочных желез (рис. 16.14). После родов в плазме крови матери происходит снижение концентрации прогестерона, и пролактин начинает стимулировать секрецию молока в альвеолярных клетках. Во вре­мя лактации в секреторных отделах секретируются вода, электролиты, жи­ры, а-лактоальбумин, казеин, сывороточный альбумин, лактоферрин, ли­зоцим, лактоза, антитела IgA.