Вопрос 4 Биотехнология

Проанализируйте возможность успешного сочетания биосинтеза, оргсинтеза и биотрансформации на примере получения беталактамных антибиотиков.

Ответ

Пенициллины и цефалоспорины - большая группа лекарственных препаратов, имеющих определенное сродство химического строения, механизмов действия, фармакологических, клинических эффектов. Эти препараты называют бета-лактамными антибиотиками, что обусловлено наличием в их структуре общего для всей группы четырехчленного лактамного кольца. В настоящее время большое практическое значение имеет полусинтетический (биологический + химический) способ получения аналогов природного пенициллина. Исходным продуктом служит 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК).

6-АПК получают в результате биосинтеза при развитии P. chrysogenum при отсутствии предшественника в среде или путём ферментативного дезацилирования бензилпеницил-лина или феноксиметилпенициллина при участии фермента пенициллинацилазы (пени-циллинамидазы). Второй способ наиболее перспективен. Используется иммобилизованная пенициллинацилаза, которая гидролизует бензилпенициллин с образованием 6-АПК и фенилуксусной кислоты. Пенициллинацилаза образуется различными группами микроорганизмов, в том числе она образуется всеми продуцирующими пенициллин грибами. В настоящее время предложен способ получения иммобилизованных клеток Е. coli с высокой пенициллинацилазной активностью, пригодных для многократного применения.

Сама по себе 6-АПК не активна. Её подвергают химическому ацилированию и получают аналоги пенициллина с улучшенными или новыми свойствами; некоторые из них: ок-сациллин, ампициллин, метициллин, амоксициллин и другие. Всего в настоящее время используется порядка четырёх десятков таких препаратов.

В настоящее время бензилпенициллин необходим не только как медицинский препарат, но и как вещество, являющееся исходным продуктом для получения 6-АПК и в дальнейшем полусинтетических пенициллинов. Из общего количества природных пенициллинов примерно 35% используется как медицинские препараты, а 65% - для получения 6-АПК.

В начале 60-х гг. были предприняты попытки химического синтеза пенициллинов, в частности был синтезирован феноксиметилпенициллин, но практического значения эти попытки не имели.

В последние годы методом смешанного (биологического и химического) синтеза удалось получить около 50 тыс. аналогов цефалоспорина. Примерно 50 антибиотиков имеет практическое клиническое значение. Цефалоспорины традиционно делят на четыре поколения по спектру действия и антимикробной активности.