Пути распространения рака желудка

Прорастание опухоли:

в малый и большой сальник;

в печень и диафрагму;

в поджелудочную железу;

в селезенку;

в желчевыводящие пути;

в поперечную ободочную кишку;

в переднюю брюшную стенку.

Лимфогенное метастазирование:

в регионарные лимфоузлы;

в отдаленные лимфоузлы (метастаз Вирхова).

Гематогенное метастазирование:

в печень;

в легкие;

в кости;

в головной мозг.

Имплантациоиные метастазы:

диссеминация локальная или тотальная;

в малом тазе (метастаз Крукенберга, Шницлера).

Клиника рака желудка

Начальные формы рака желудка не имеют каких-либо свойственных только им признаков. Симптоматика отвечает клинической картине тех заболеваний (хронический гастрит, язвенная болезнь, полипы желудка), на фоне которых возникла злокачественная опухоль. В случае развития рака без предшествующих желудочных заболеваний наблюдается постепенное, иногда с короткими ремиссиями нарастание симптоматики. В случае развития опухоли на фоне предыдущего заболевания желудка, больные жалуются на усиление симптомов, которые наблюдались ранее. Изменение характера симптомов, которые приобрели уже привычное для больного течение, является очень тревожным сигналом.

Боль в животе - характерный симптом рака желудка, однако он редко бывает начальным признаком болезни. Часто только через многие месяцы после проявлений желудочного дискомфорта присоединяется боль. У больных раком желудка наблюдается ноющая, тупая, разнообразной интенсивности, чаще всего незначительная, не связанная с употреблением еды, которая не имеет периодичности и сезонности, боль в эпигастральной области. Это отличает ее от боли при язвенной болезни и хроническом гастрите. В случае рака кардии одним из первых проявлений может быть боль в левой половине грудной клетки, которая симулирует приступы стенокардии, которая может послужить поводом для диагностической ошибки. При вовлечении в опухолевый процесс поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки боль значительно усиливается и иррадиирует в спину, имеет опоясывающий характер. Разнообразие болевого синдрома зависит от: 1) размеров опухоли, 2) наличия или отсутствия язвы, 3) явлений перигастрита и распространения опухоли на соседние органы. Необходимо помнить, что каждого больного или больную при наличии у них рака желудка нужно тщательным образом дообследовать на наличие или отсутствие метастазов: в надключичные лимфатические узлы слева - метастазы Вирхова, в яичники - метастазы Крукенберга, в Дутласово пространство - метастаз Шнитцлера или в пупок - метастаз сестры Мэри Джозеф. В целом полиморфизм клинических проявлений рака желудка зависит от многих причин, главными из которых является: форма и локализация опухоли в желудке, строение и скорость развития новообразования, стадия процесса, развитие осложнений, темпы метастазирования. Влияние каждого из этих факторов может по-разному отражаться на развитии симптомов, усиливая проявление одних, уменьшая или вполне перекрывая другие. Все это в конечном итоге изменяет клиническую картину заболевания. Длительность времени от появления первых симптомов к обращению больных раком желудка в поликлинику разнообразная, но приблизительно 65% больных обращаются за медицинской помощью через 3 месяца после появления симптомов.

Вторым по значению среди местных проявлений является диспептический синдром, который находится в прямой зависимости от локализации первичной опухоли. Чаще всего диспептический синдром наблюдается на фоне опухолей нижней трети тела желудка, когда в результате стеноза привратника нарушается эвакуация еды. С ростом опухоли и развитием стеноза выходного отдела желудка отрыжка воздухом с неприятным запахом и едой заменяется рвотой принятой пищей, застойным желудочным содержимым. Позже присоединяются общие симптомы, связанные с дисбалансом водно-электролитного и белкового обменов.

Рак верхней и средней трети тела желудка долгое время может протекать без выраженных местных признаков. На первый план выступают расстройства общего характера. При условии изъязвления опухолей этой локализации, может наблюдаться субфебрильная температура, а в случае опухолей малой кривизны одним из первых проявлений нередко бывает желудочное кровотечение.

Дисфагия - симптом, наиболее характерный для рака, который локализуется в кардиальном отделе желудка, но он не может считаться ранним проявлением заболевания. Дисфагия часто сопровождается слюнотечением, которое в ряде случаев может предшествовать дисфагии. Рак дна желудка, нередко достигая больших размеров, долгое время остается "немым". Боль появляется в случае распространения опухоли на соседние ткани.

При наличии рака желудка у 20-25% больных развивается железо-дефицитная анемия. Причинами анемии (наряду с возможной хронической кровопотерей) является гемолизирующее влияние продуктов распада опухоли, угнетение гемопоеза в результате атрофии слизистой оболочки желудка, отсутствие соляной кислоты и потеря желудком способности производить антианемический фактор Кастла.

Чаще всего рак желудка проявляется потерей массы тела, особенно если сопровождается стенозом привратника. С прогрессированием опухолевого процесса усиливается выраженость клинических проявлений заболевания. У отдельных больных со злокачественными новообразованиями желудка в результате интоксикации, распада опухоли наблюдается гипертермия. Пальпаторное обнаружение образования в эпигастральной области является важным местным признаком опухоли желудка.

Часто первые признаки заболевания выявляются тогда, когда опухоль разрастается в такой степени, что начинает препятствовать необходимой деятельности желудка, вызывая сужение его канала, уменьшение емкости желудка и нарушение эвакуации содержимого (феномен обтурации); когда в связи с распадом опухоли начинается кровотечение из разрушенных сосудов, приводящее к постоянно нарастающей гипохромной анемии (феномен деструкции); когда появляется интоксикация в результате всасывания продуктов распада опухоли, микробных токсинов при развитии инфекции в тканях опухоли или в ее окружении (феномен интоксикации); когда опухоль начинает прорастать в прилежащие органы, так или иначе нарушая их жизнедеятельность. Иногда первыми признаками заболевания могут быть случайно выявленные отдаленные метастазы. При расположении опухоли у входа в желудок, в кардии, первым признаком является дисфагия. Вначале могут быть ощущения царапанья, жжения и боли за грудиной при проглатывании пищи. Нарушение проходимости входного отдела желудка чаще наблюдается при эндофитных, инфильтрирующих желудочную стенку опухолях. Раковая инфильтрация распространяется на слизистую, потом на мышечную оболочку стенки желудка, при этом вначале возникает спазм, а затем нарастающее нарушение сократительной способности мышц из-за вовлечения их в патологический процесс. Экзофитные опухоли реже и позже приводят к нарушению проходимости входа в желудок. Дисфагия вначале проявляется при прохождении твердой пищи (больные вынуждены каждый глоток пищи запивать водой), затем, по мере роста опухоли, при прохождении кашицеобразной пищи, далее жидкой и, наконец, наступает полная дисфагия IV степени — никакая пища не проходит в желудок. Постепенно нарастающее нарушение проходимости приводит к растяжению расположенного выше сужения участка пищевода, в котором начинают скапливаться пищевые массы, частично проталкиваемые сокращениями пищевода в желудок, а частично выбрасываемые наружу в виде отрыжки. При этом больные начинают быстро истощаться, обезвоживаться, терять массу тела. Кожа становится сухой и дряблой. Тургор тканей резко снижается. Если опухоль располагается субкардиально, то, прежде чем она перекроит входной отдел желудка (кардию), новообразование захватывает другие участки желудка, изъязвляется и кровоточит. Поэтому еще до появления непроходимости развиваются общие расстройства, вызванные хронической кровопотерей, интоксикацией, обусловленные всасыванием продуктов распада опухоли и микробных токсинов. Нередко возникают боли в эпигастрии слева. При локализации опухоли в верхней трети тела желудка первым симптомом могут быть боли за грудиной или между лопатками (как сердечные боли). Боли — это результат усиленных сокращений пищевода при нарушении проходимости входа в желудок, возникают они в момент поступления пищи, когда для проталкивания пищевого комка в желудок пищевод должен усиленно сокращаться (больной пьет обычно воду или производит глубокие вдохи).

Одна из самых неблагоприятных форм опухолей — рак дна желудка. При этой локализации заболевание долгое время протекает бессимптомно и клинически проявляется лишь тогда, когда опухоль либо прорастает диафрагму (симптомы левостороннего плеврита), либо врастает в кардиальный жом (дисфагия) или забрюшинно (боли в левом подреберье). При эндофитных опухолях вовлечение в процесс диафрагмы, входного отдела желудка и окружающих органов наблюдается значительно чаще, чем при экзофитных.

Расположенная в теле желудка опухоль долгое время не проявляется желудочными расстройствами. Поначалу у больных могут отмечаться общая слабость, повышенная утомляемость, отсутствие аппетита, апатия; опухоль растет, распадается, развивается анемия, интоксикация. В дальнейшем по мере роста опухоли и прорастания ее забрюшинно возникает болевой синдром; боли в эпигастрии беспокоят и натощак, и после еды, и по ночам; обычно они не поддаются терапевтическим мероприятиям.

У 80% больных раком тела желудка имеет место так называемый синдром малых признаков, для которого характерны:

1. потеря общего тонуса — появление беспричинной слабости, снижение трудоспособности, быстрая утомляемость.

1. депрессия — потеря интереса к окружающему, к труду, апатия.

1. немотивированное стойкое понижение аппетита, иногда потеря его, отвращение к пище.

1. явления желудочного дискомфорта — исчезновение чувства сытости, ощущение переполнения желудка, распирания газами, чувство тяжести, иногда болезненность в подложечной области.

1. анемия.

1. беспричинное прогрессирующее похудание.

Но это не ранние, а поздние признаки, чаще выражены при экзофитных опухолях тела желудка, когда опухоль распадается, изъязвляется, вызывает интоксикацию и кровоточит.

Для рака антрального и пилорического отделов желудка характерны клинические признаки нарушения эвакуации пищи из желудка в 12-перстную кишку, т.е. явления опухолевого пилоростеноза. При экзофитном раке эвакуаторные расстройства развиваются тогда, когда опухоль достигает значительных размеров. При инфильтративном или скиррозном раке нарушение эвакуации из желудка происходит раньше, поскольку инфильтрация даже небольшого участка стенки у выхода из желудка обусловливает раннее появление спазма и развитие органической непроходимости. Первоначально эвакуаторные расстройства могут возникать только периодически при грубых погрешностях в питании (обильный обед, алкоголь). При соблюдении диеты состояние больного может временно улучшаться. Чаще наблюдается постепенное нарастание явлений непроходимости: после приема пищи — тяжесть в области желудка, отрыжка воздухом (вначале без запаха), потом, при длительном застое пищи в желудке, — отрыжка со зловонным запахом (тухлыми яйцами), изжога, при нарастании явлений стеноза — рвота. Развивается типичная картина стеноза выходного отдела желудка. С утра при пустом желудке больной чувствует себя относительно удовлетворительно. После первого приема пищи появляются тяжесть в области желудка и тупые тянущие боли. Следующие приемы пищи приводят к нарастанию тяжести; к вечеру — тошнота и рвота съеденной за день пищей, после рвоты — облегчение. Больные стараются меньше есть, начинают ежедневно промывать желудок, питательные вещества в организм не поступают, больные истощаются и обезвоживаются.

Часто больные обращаются к врачу, когда через брюшную стенку удается прощупать опухоль. В основном, прощупывается опухоль, расположенная в нижней трети тела желудка. Опухоль, локализующуюся у входа в желудок или на дне его, редко удается пропальпировать.

Таким образом, при поражении раком желудка можно выделить пять основных синдромов: болевой, желудочного дискомфорта, диспептический, анемический, нарушения эвакуации из желудка.

Диагностика рака желудка

Пальпация живота при наличии ощутимой опухоли подложечной области дает многое для установления диагноза, однако в большинстве случаев, тем более в ранней стадии процесса, опухоль прощупать не удается. Из числа лабораторных данных важную роль имеет анализ желудочного сока и исследование кала на скрытую кровь. Следует лишь иметь в виду, что для рака желудка отнюдь не обязательно отсутствие свободной соляной кислоты. Содержание ее может быть нормальным или даже слегка повышенным при тех формах рака, которые развиваются на фоне язвенной болезни. В этих случаях нужно обращать внимание на тенденцию к снижению кислотности с более высоких цифр, отмечавшихся в прежние годы. Анализ испражнений на скрытую кровь должен быть проведен по принятым правилам после трехдневной безмясной диеты. Положительная реакция (если больной не страдает геморроем как возможным источникам кровотечения) весьма усиливает подозрение на наличие раковой опухоли желудочно-кишечного тракта, поскольку в 90% случаев они изъязвлены и кровоточат. Исследование крови не дает особых четких показателей, однако снижение содержания гемоглобина и повышение СОЭ нельзя не учитывать. В крови нередко определяют повышенное содержание раково-эмбрионального антигена. Первичная диагностика рака строится на данных специальных методов обследования, и главным в этом является фиброгастроскопия (ФГДС). Это исследование позволяет увидеть раковую опухоль, выявить зону инфильтрации стенки желудка и взять биопсию для морфологического исследования, что обеспечивает диагностику рака желудка в 95-99% случаев. Для оценки глубины инвазии опухолью стенки желудка одновременно при ФГДС выполняется внутриполостная эхография (эндосонография – ЭХО-ФГДС). Данное исследование позволяет оценить также возможное распространение опухоли желудка на соседние органы и оценить состояние перигастральных лимфатических узлов.

Большое значение сохраняет и рентгенологическое исследование, ранее бывшее основным в диагностике рака желудка. Исследование желудка в условиях заполнения его контрастной бариевой взвесью позволяет выявить характерные для рака симптомы - дефект наполнения с депо бария при наличии изъязвления, а главное, более ранние симптомы - неправильный, злокачественный рельеф слизистой или зону отсутствия перистальтики вследствие ригидности инфильтрированной опухолью стенки. В последние годы разработаны дополнительные методики, уточняющие диагностику и степень распространения процесса. Это-пневмогастрография (исследование с введением воздуха в желудок), а также двойное и тройное контрастирование (с одновременным использованием бариевой взвеси и воздуха и исследование в условиях пневмоперитонеума).

Уточняющая диагностика рака желудка включает ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости, забрюшинного пространства и шейно-надключичных зон. Это необходимо для выявления метастазов рака желудка и поражения смежных органов. С этой-же целью в последние годы используется позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), основанная на использовании радиофармпрепаратов, меченных ультракороткоживущими позитрон-излучающими радионуклидами, которые избирательно накапливаются в пораженных опухолью тканях.

Наконец, в сомнительных случаях, когда никакими исследованиями не удается с уверенностью исключить наличие рака желудка и оценить распространенность процесса, прибегают к последнему этапу диагностики - диагностической лапароскопии и/или лапаротомии. В условиях современной хирургической техники и обезболивания сама по себе эта операция не опасна для больного и вместе с тем позволяет с уверенностью установить или снять диагноз рака желудка, оценить истинную его истинную распространенность при его отсутствии, в то же время не пропустив его начальных стадий.

Лечение рака желудка

Единственным радикальным методом лечения при раке желудка остается хирургический. Химиотерапия и лучевое лечение как самостоятельные методы применяются только при противопоказаниях к операции. Объем операции выбирается индивидуально с учетом локализации, распространенности и стадии рака желудка, а также общего состояния больного.

Обычно выполняется один из трех основных типов радикальных оперативных вмешательств:

1) дистальная субтотальная резекция желудка;

2) проксимальная субтотальная резекция желудка;

3) гастрэктомия.

Существует несколько вариантов операции на желудке:

- Удаление части органа - резекция желудка (дистальная- удаление выходного отдела, проксимальная- удаление ближайшего к пищеводу отдела), выполняется при экзофитных опухолях антрального или кардиального отделов желудка соответственно.

- гастрэктомия (от латинского «гастр»-желудок, «эктомия»- удаление) - удаление всего желудка целиком с последующим формированием «резервуара» из петель тонкого кишечника, выполняется при опухолях тела желудка.

- комбинированные расширенные операции - с удалением части близлежащих, вовлеченных в опухоль органов - поджелудочной железы, печени, селезенки и других.

Показания к паллиативным и симптоматическим операциям возникают при осложнениях, вызванных неоперабельной опухолью. При стенозе привратника накладывается обходной гастроэнтероанастомоз; тяжелая дисфагия при раке кардиального отдела желудка вынуждает прибегать к гастростомии для питания больного, а также возможна эндоскопическая реканализация опухоли лазером или установка пищеводно-желудочного эндопротеза.

Ближайшие результаты хирургического лечения рака желудка зависят от объема операции и общего состояния больного. Послеоперационная летальность в среднем составляет 2—5%. Отдаленные результаты после операции зависят от стадии заболевания и гистологического строения опухоли. Так, 5-летняя выживаемость равна приблизительно 95% при раке в пределах слизистой оболочки, падает до 50% при распространении опухоли на мышечный слой и до 8—20% при вовлечении в процесс серозной оболочки желудка.

В плане комбинированного и комплексного лечения операция дополняется еще каким-нибудь специальным противоопухолевым лечением:

- при наличии подтвержденных метастазов в близлежащих (региональных) лимфатических узлах обязательно использование профилактической (адьювантной) химиотерапии.

- при выявлении метастазов в других органах (печени, легких, брюшине и так далее) при компенсированном состоянии больного возможно использование химиотерапии, призванной уменьшить размеры метастазов и улучшить качество жизни пациента. Лучевая терапия может быть использована в послеоперационном периоде, в случае если опухоль удалена не полностью (паллиативно), в зоне резекции при морфологическом исследовании определяются опухолевые клетки - облучение анастомоза (сформированного соустья) между пищеводом и кишечником.

Как самостоятельный вид лечения рака желудка лучевая терапия малоэффективна. В некоторых случаях применяют лучевую терапию при раке кардиального отдела желудка у неоперабельных больных при явлениях дисфагии. В трети случаев при этом после облучения происходит временное уменьшение опухоли и улучшение проходимости кардии. Химиотерапию в чистом виде применяют только при неоперабельных формах рака. Химиотерапия позволяет добиться частичной регрессии опухоли только у 20—30% больных.

Профилактика рака желудка

Наилучшей первичной профилактикой рака желудка является правильное питание и соблюдение онкопрофилактической диеты. Очень важно своевременное выявление и лечение хронического атрофического гастрита, язвы, полипов, хеликобактериоза. В настоящее время только фиброгастроскопия является эффективным методом профилактики рака желудка. Больным с повышенным онкологическим риском по раку желудка рекомендуется проходить фиброгастроскопию 1-2 раза в год. Регулярная ФГДС позволяет своевременно выявить злокачественную опухоль и провести лечение.

Прогноз

Главным прогностическим фактором служит резектабельность. Неоперабельные больные живут 3—11 мес. после подтверждения диагноза. После радикального хирургического лечения 5-летняя выживаемость в зависимости от окончательной стадии заболевания составляет: IA - 95%, IB - 85%, II - 54%, ША - 37%, IIIB - 11%, IV - менее 7%. Факторы неблагоприятного прогноза — элементы опухоли по краю резекции, диффузно-инфильтративная форма роста, инвазия сосудов, проксимальная локализация опухоли, молодой возраст, значительная потеря массы тела до начала лечения.

Сроки и объём повторного обследования определяют индивидуально. Обычно придерживаются общих правил: в течение первого года — осмотр через каждые 3 мес., затем — через полгода, по прошествии 5 лет — 1 раз в год. Индивидуальный ритм мониторинга и объём исследований разрабатываются консилиумом при выписке больного.

РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Эпидемиология Рак поджелудочной железы – заболевание с крайне высоким потенциалом злокачественности, поэтому показатель, характеризующий отношение числа впервые заболевших к числу умерших за год, приближается к единице. Заболевание встречается в 1–7% всех случаев злокачественных опухолей эпителиального происхождения. Среди злокачественных опухолей органов пищеварения рак поджелудочной железы составляет 8-10%. Пик заболеваемости приходится на 65-79 лет. Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 1:1. В США стандартизированный показатель заболеваемости составляет 9 случаев на 100 000 населения, в Японии 5 на 100 000. В Республике Беларусь стандартизированный показатель заболеваемости раком поджелудочной железы составляет 5,5 на 100 000 населения, а показатель смертности – 4,6 на 100 000. Как причина смерти рак поджелудочной железы в США, Франции, Англии стоит на 5-м месте после рака легкого, рака желудка, колоректального рака и рака молочной железы. Этиология В 40% случаев заболевание носит спорадический характер. Определяющие факторы развития рака поджелудочной железы точно не известны, а модифицирующими могут быть различные факторы внешней среды: курение, алкогольная болезнь, хронический панкреатит, чрезмерное употребление жареного мяса, животных жиров, кофе, сахарный диабет, алиментарно-конституциональное ожирение, экзогенные канцерогены (бензидин, β-нафтиламин, асбест), отягощенная наследственность. У 5-10% пациентов возникновение рака поджелудочной железы является результатом наследственной патологии (наследственный неполипозный колоректальный рак, атаксия-телеангиэктазия, первичный аутоиммунный панкреатит, семейный аденоматозный полипоз, синдром Гарднера и Гиппеля-Ландау, мутациии онкогенов и генов-супрессоров). Из всех известных онкогенов, которые контролируют рост клеток, мутация одного гена из семейства K-ras обнаруживается в 85-95 % у больных аденокарциномой поджелудочной железы. Предопухолевые заболевания К предопухолевым заболеваниям, которые рассматриваются как факультативный предрак, относят хронический панкреатит, аденому и кистозные поражения поджелудочной железы (постпанкреатические, посттравматические). У 50-60% пациентов рак поджелудочной железы ассоциациируется с сахарным диабетом. Морфологическая классификация Поджелудочная железа обладает функциями внешней и внутренней секреции. Экзокринная часть железы включает ацинарные клетки, которые составляют от 75 до 90% массы железы, а также протоковые клетки, которые составляют 5% железы. Эндокринная часть железы представлена островками Лангерганса (105-106) и составляет приблизительно 2% всей поджелудочной железы. Островки Лангерганса состоят из 5 различных типов клеток. 15% островковых клеток составляют α-клетки, вырабатывающие глюкагон; 70% - β-клетки, вырабатывающие инсулин; 5% - δ-клетки, секретирующие соматостатин; 5% - РР-клетки, секретирующие панкреатический полипептид, 5% - G-клетки, вырабатывающие гастрин. Поэтому морфологическая классификация включает опухоли, исходящие из экзокринной и эндокринной частей органа. 1. Первичные опухоли поджелудочной железы 2. Вторичные (метастатические) Первичные опухоли поджелудочной железы 1. Экзокринные опухоли поджелудочной железы 1. Доброкачественные опухоли (серозная цистаденома, муцинозная цистаденома, внутрипротоковая папиллярная муцинозная аденома, зрелая кистозная тератома); 2. Пограничные опухоли (муцинозная кистозная опухоль, внутрипротоковая папиллярно-муцинозная опухоль, солидная псевдопапиллярная опухоль); 3. Злокачественные опухоли (протоковая аденокарцинома, гигантоклеточная опухоль, серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, внутрипротоковая папиллярно-муцинозная карцинома, ацинарно-клеточный рак, панкреатобластома, солидная псевдопапиллярная карцинома, смешанные карциномы). 2. Эндокринные опухоли поджелудочной железы 1. Доброкачественные эндокринные опухоли 2. Высокодифференцированная аденома (инсулинома, нефункционирующая аденома); 2.3 Пограничные с неопределенным злокачественным потенциалом (инсулинома, гастринома, випома, глюкагонома, соматостатинома, нефункционирующая опухоль); 2.4 Эндокринные опухоли с низкой степенью злокачественности (высоко и умеренно дифференцированные эндокринные карциномы: инсулинома, гастринома, випома, глюкагонома, соматостатинома, нефункционирующая опухоль); 2.5 Эндокринные опухоли с высокой степенью злокачественности 2.6 Низкодифференцированный эндокринный рак (мелкоклеточный рак функционально активный или нефункционирующий) 3. Неэпителиальные опухоли поджелудочной железы (доброкачественные мягкотканые опухоли, злокачественные мягкотканые опухоли, лимфомы с поражением поджелудочной железы). Наиболее частыми гистологическими формами рака поджелудочной железы являются протоковая аденокарцинома (97%). У детей до 15 лет встречается панкреатобластома. Классификация ТNM (7-я редакция, 2009) § Тх - первичная опухоль недоступна оценке Т0 - нет признаков первичной опухоли § Тis - carcinoma in situ Т1 – опухоль ограничена поджелудочной железой, 2см или меньше в наибольшем измерении Т2 - опухоль ограничена поджелудочной железой, более 2см в наибольшем измерении Т3 - опухоль распространяется за пределы поджелудочной железы, но без вовлечения чревного ствола или верхней брыжеечной артерии Т4 - опухоль поражает чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию Nx- регионарное метастазирование недоступно оценке N0- нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов N1- имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами М – отдаленные метастазы M0 - отдаленные метастазы отсутствуют M1 - имеются отдаленные метастазы Клиническая картина А. Экзокринный рак поджелудочной железы Симптоматология рака поджелудочной железы многообразна и зависит от локализации опухоли (головка, тело, хвост), а также от взаимоотношений опухоли с окружающими органами и тканями (внепеченочными желчными протоками, двенадцатиперстной кишкой, желудком, сосудами). Выделяют следующие формы клинического течения рака поджелудочной железы: · локальная форма; · местно – распространенная; · распространенный рак. Течение локальной формы у большинства пациентов бессимптомное. Может отмечаться прогрессивное похудение, потеря аппетита, субфебрильная температура тела. Клинические проявления местно-распространенной формы связаны с вовлечением в патологический процесс близлежащих органов и тканей. К таким симптомам относят: боль, желтуха, диспептические нарушения, симптомы нарушения эвакуации из желудка, асцит. Боль – довольно постоянный симптом, который отмечается у 60—90% больных. Боль появляется при вовлечении в процесс нервных элементов поджелудочной железы и забрюшинного пространства; они могут быть обусловлены растяжением капсулы печени при обтурации общего желчного протока и холестазе, а также воспалительными изменениями в поджелудочной железе и вирсунгиальной гипертензией с расширением общего панкреатического протока. Желтуха – наиболее яркий признак рака поджелудочной железы. Нередко появление желтухи является первым признаком заболевания. Желтуха носит механический характер. Продолжительность безжелтушного периода составляет в среднем 4 мес. Желтуха возникает значительно чаще при локализации рака в головке, чем в теле и хвосте железы. Клиническим выражением желчной гипертензии является желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек, кожный зуд, ахоличный кал и потемнение мочи, нарушение функции печени, сердечно-сосудистой и нервной системы, а также различные нарушения обмена. При длительной холемии и развитии печеночной недостаточности развивается геморрагический синдром, который может проявляться носовыми кровотечениями, кровавой рвотой, меленой. Частым симптомом рака поджелудочной железы является значительное похудание (на 10-20 кг в течение нескольких месяцев), связанное с нарушением пищеварения из-за нарушения пассажа желчи и панкреатического сока в кишечник, участвующих в расщеплении жиров и белка. Диспепсические расстройства проявляются чувством тяжести после еды, отрыжкой, изжогой, тошнотой, рвотой, обильным частым зловонным стулом глинисто-серого цвета. Прорастание рака головки поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку может приводить к развитию гастродуоденальной непроходимости с симптомами стеноза, кишечному кровотечению. Состояние пациента может отягощаться присоединением симптомов хронического панкреатита, холангита и диабета. У 10-32% больных нарушение углеводного обмена может проявляться преходящей гипергликемией и гликозурией или яркой манифестацией диабета. Рак поджелудочной железы может сопровождаться тромбозом сосудов, главным образом системы воротной вены. При этом тромбообразование значительно чаще встречается при поражении тела и хвоста, чем при поражении головки железы. Распространенная форма течения рака поджелудочной железы характеризуется наличием отдаленных метастазов в органах и тканях. Рак поджелудочной железы метастазирует лимфогенно, гематогенно, периневрально и распространяется путем прямого прорастания опухоли в окружающие ткани. Отдаленные метастазы могут быть в печени, легких, почках, костях и в виде диссеминации по брюшине. Особенности клинического течения рака поджелудочной в зависимости от локализации а) рак головки поджелудочной железы: 1) болевой синдром не выражен или отсутствует (70-85% больных). Небольшие боли могут локализоваться в эпигастральной области, правом подреберье с иррадиацией в спину и появляются за несколько недель или месяцев до появления желтухи; 2) похудение (из-за нарушения пассажа панкреатического сока в кишечник и потери аппетита) свидетельствует о запущенности процесса; 3) диспептические расстройства (анорексия, тошнота, отрыжка, чувство тяжести в эпигастрии, рвота, иногда поносы, запоры); появление отрыжки, рвоты часто свидетельствует о развитии дуоденальной непроходимости; К данной триаде симптомов при прогрессировании развития опухоли присоединяется ряд других клинических признаков: - при развитии опухоли из эпителия проксимальной части панкреатического протока в процесс быстро вовлекается панкреатическая часть общего желчного протока. Появление желтухи на фоне относительного благополучия нередко является первым проявлением рака головки поджелудочной железы. - при местно-распространенном процессе с прорастанием опухоли в 12-перстную кишку, происходит изъязвление ее медиальной стенки и сужение просвета. В этом случае к клинической картине могут присоединяться симптомы дуоденального кровотечения (рвота типа «кофейной гущи», мелена или черный стул) и симптомы пилородуоденального стеноза (рвота пищей съеденной накануне, шум плеска натощак). - при прогрессировании заболевания могут быть: асцит, кишечное кровотечение, тромбозы сосудов нижних конечностей, инфаркты легких и селезенки. б) рак тела поджелудочной железы: 1) начало заболевания бессимптомное; болевой синдром появляется при прорастании опухоли парапанкреатической клетчатки; боль локализуется в подложечной области, с течением времени приобретает интенсивный постоянный характер, часто иррадиирует в спину, поясницу или носит опоясывающий характер; 2) прогрессивное похудение, кахексия; 3) диспепсические явления (потеря аппетита, тошнота, рвота, запоры). Желтуха не характерна, появляется при прорастании опухолью головки поджелудочной железы и терминального отдела холедоха и/или появлении метастазов в печени или воротах печени. Вовлечение в процесс сосудов системы воротной вены приводит к появлению синдрома портальной гипертензии (увеличение селезенки, варикозное расширение вен пищевода и желудка, кровотечение, увеличение печени). Возможны тромбозы сосудов, главным образом системы воротной вены. в) рак хвоста поджелудочной железы: 1) начало заболевания бессимптомное; болевой синдром появляется при прорастании опухолью парапанкреатической клетчатки. Боль локализуется в левом подреберье, эпигастральной области с иррадиацией в спину; 2) вовлечение в процесс сосудов системы воротной вены (селезеночная вена, зона формирования воротной вены) приводит к появлению синдрома портальной гипертензии (увеличение селезенки, варикозное расширение вен пищевода и желудка, кровотечение, увеличение печени). Возможны тромбозы сосудов, главным образом системы воротной вены; 3) диспепсический синдром (потеря аппетита, тошнота, рвота, запоры) появляется при прогрессировании заболевания, больших размерах опухоли, вовлечении в процесс желудка, селезеночного угла ободочной кишки; Диагностика Физикальное обследование и лабораторная диагностика - оценка цвета кожных покровов, склер и видимых слизистых, следы от расчесов на коже (кожный зуд), цвет мочи (цвет «пива») и кала (обесцвечивание), усиление кожного венозного рисунка; - пальпация опухоли в положении на спине, на правом и левом боку, увеличение печени и селезенки, пальпируемый безболезненный увеличенный желчный пузырь (симптом Курвуазье), шум плеска в желудке при дуоденальной непроходимости; - общий анализ крови и мочи: оценка анемического и воспалительного синдромов, наличие в моче желчных пигментов и уробилина, диастаза мочи; - биохимический анализ крови: оценка общего билирубина и его фракций, функционального состояния печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ), признаки почечной недостаточности (мочевина, креатинин), амилаза крови, оценка углеводного обмена (профиль гликемии); - гемостазиограмма (коагулограмма): оценка свертывающей, противосвертывающей систем и фибринолитической активности плазмы; - оценка нарушений сердечно-сосудистой и легочной систем (по показаниям ЭКГ, ультрасонография сердца, оценка функции внешнего дыхания); - определение опухолевых маркеров: СА 19-9, РЭА (в том числе с целью скрининга и оценки послеоперационного рецидива). Неинвазивные методы диагностики Основными методами неинвазивной диагностики являются УЗИ органов брюшной полости, КТ/МРТ, рентгенологические методы. Неинвазивные методы должны являться первым этапом в инструментальной диагностике опухолей поджелудочной железы. Наряду с клинической картиной, в большинстве случаев, они позволяют визуализировать новообразование и определить дальнейший алгоритм обследования. - УЗИ органов брюшной полости: наличие опухоли поджелудочной железы, увеличение размеров железы, увеличенный желчный пузырь, расширение вне- и внутрипеченочных желчных протоков, вирсунгова протока, увеличение печени и селезенки, увеличение диаметра воротной вены, увеличенные регионарные л/узлы, опухолевые образования в печени, асцит; - КТ с/ или без болюсного усиления и/или МРТ: оценка опухоли, соотношение опухоли и окружающих органов и структур (12-перстная кишка, желудок, мезентериальные сосуды, воротная вена), увеличение размеров железы, увеличенный желчный пузырь, расширение вне- и внутрипеченочных желчных протоков, вирсунгова протока, увеличенные регионарные л/узлы, опухолевые образования в печени; - рентгеноскопия (графия) желудка и 12-перстной кишки: размеры органов, эвакуация из желудка, оценка подковы 12-перстной кишки (расширение), пассаж бариевой взвеси (стадия стеноза); - рентгенография органов грудной полости: наличие метастазов, исключение синхронных опухолей; Инвазивные методы диагностики Инвазивная диагностика направлена, в первую очередь, на верификацию диагноза и дифференциальную диагностику опухолей поджелудочной железы с доброкачественными заболеваниями данной локализации и с другими новообразованиями гепатопанкреатодуоденальной зоны (рак дистального отдела холедоха, рак желчного пузыря, рак фатерова соска, опухоль Клацкина, рак печени, метастатическое поражение гепатопанкреатодуоденальной зоны при опухолях иной локализации). - Чрескожная тонкоигольная аспирационная биопсия опухоли или трепан-биопсия под контролем УЗИ или КТ с последующим цитологическим и морфологическим исследованием пунктата для верификации диагноза; - Трансдуоденальная пункционная биопсия головки поджелудочной железы при дуоденоскопии; - ФГДС: оценка слизистой желудка и 12-перстной кишки и проходимости пилородуоденальной зоны, биопсия слизистой 12-перстной кишки при прорастании опухолью, наличие варикозно расширенных вен пищевода и желудка; при наличии желтухи возможно стентирование общего желчного протока как альтернатива чрескожному чреспеченочному дренированию желчных протоков; - Э ндоскопическая ретроградная холангиопанкреатографи: необходима для дифференциальной диагностики с холедохолитиазом, стриктурами холедоха, опухолью Клацкина; - Чрескожное чреспеченочное дренирование желчного пузыря и/или внутрипеченочных желчных протоков под контролем УЗИ (КТ) с последующей фистулографией; при механической желтухе метод используется в качестве предоперациоонной подготовки, для профилактики послеоперационных осложнений (печеночная недостаточность, кровотечение), а при неоперабельности процесса или тяжелом состоянии пациента - как метод симптоматического лечения; - Лапароскопия (по показаниям): оценка операбельности опухоли и распространенности опухолевого процесса, наличие регионарных и отдаленных метастазов, биопсия опухоли, метастазов, забор асцитического материала для цитологического исследования. Дифференциальная диагностика Дифференциальная диагностика проводится в отношении: - гепатитов различной этиологии (интоксикационные и вирусные гепатиты А, В, С, доброкачественные гипербилирубинемии); - доброкачественных заболеваний желчевыводящей системы (острый и хронический холецистит, холедохолитиаз, стриктуры общего желчного протока, хронический псевдотуморозный панкреатит, острый панкреатит, истинные кисты поджелудочной железы и псевдокисты после перенесенного острого панкреатита, вирсунголитиаз, кисты гепатикохоледоха, дивертикулы 12-перстной кишки); - язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (пенетрирующие язвы, пилородуоденальный стеноз, кровотечение); - злокачественных новообразований гепатопанкреатодуоденальной зоны (опухоль Клацкина, рак дистального отдела холедоха, опухоль большого дуоденального сосочка, рак 12-перстной кишки); - опухолей иной локализации с метастазированием в лимфоузлы печеночно-12-перстной связки, парапанкреатические лимфоузлы, печень, непосредственно в поджелудочную железу (напр. опухоль почки). Лечение Лечение рака поджелудочной железы комплексное, включающее хирургическое лечение, лекарственную и лучевую терапию. Хирургический метод Хирургический метод лечения является основным. Выбор хирургического пособия зависит от локализации опухоли (головка, тело, хвост), распространенности опухолевого процесса на момент вмешательства, возраста и сопутствующей патологии. Различают радикальные и паллиативные операции. К радикальным операциям при раке поджелудочной железы относят панкреатодуоденальные резекции в разных модификациях, резекцию тела и хвоста железы, тотальную панкреатодуоденэктомию. Паллиативные операции выполняются с целью улучшения качества жизни пациентов и направлены на устранение болевого синдрома, механической желтухи (восстановление пассажа желчи), непроходимости двенадцатиперстной кишки. Различают следующие варианты паллиативных операций: наложение билиодигестивных анастомозов (холедоходуоденостомия, холедохоеюностомия, холецистогастростомия, холецистоеюностомия); дренирующие желудок операции при дуоденальной непроходимости (гастроэнтеростомия). В последние годы при наличии механической желтухи широко используется «бескровное желчеотведение» с использованием малоинвазивных технологий: чрескожное чреспеченочное дренирование желчевыводящих путей под контролем УЗИ, КТ или эндоскопическое стентирование холедоха при ФГДС как симптоматическое лечение. Лучевая терапия Лучевая терапия в лечении рака поджелудочной железы используется преимущественно в послеоперационном периоде при неоперабельной опухоли, либо как метод сочетанного лечения с химиотерапией при противопоказаниях к хирургическому лечению. Чаще всего проводится традиционная дистанционная лучевая терапия с общей суммарной очаговой дозой 55-75 Гр на зону опухоли. Показаниями к лучевой терапии являются: - неоперабельный характер опухоли, установленный в течение предоперационного обследования; - местно-распространенный рак поджелудочной железы после выполнения паллиативных хирургических вмешательств (билиодигестивный анастомоз, гастроеюноанастомоз); - локорегиональный рецидив после выполнения радикальной операции; - в качестве симптоматической терапии при выраженном болевом синдроме (наиболее часто неоперабельный рак тела и хвоста поджелудочной железы) Химиотерапия В настоящее время стандартом первой линии химиотерапии является монотерапия гемцитабином (1000 мг/м2 внутривенно 30-минутная инфузия в 1, 8-й и 15-й дни с интервалом 2 недели). Возможна полихимиотерапия с включением гемцитабина и цисплатина, а также фторурацила и цисплатина. Прогноз Прогноз при экзокринном раке поджелудочной железы неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни больных с установленным диагнозом рака поджелудочной железы составляет: без операции – около 6 мес; после паллиативной операции – 6-12 мес; после радикальной операции – 1,5-5 лет (в зависимости от стадии и гистологического типа опухоли); наиболее неблагоприятные результаты наблюдаются при протоковой аденокарциноме, при которой 5-летняя выживаемость составляет не более 5-10%. Скрининг Учитывая неудовлетворительные результаты лечения рака поджелудочной железы, основные задачи скрининга должны заключаться в ранней диагностике заболевания. Мероприятия скрининга должны включать в себя: 1. Диспансерное наблюдение за пациентами, страдающими хроническим панкреатитом, наследственной предрасположенностью, сахарным диабетом. 2. УЗИ органов брюшной полости у лиц старше 50 лет 1 раз в год. 3. Ежегодный контроль уровня опухолевых маркеров СА19-9 и РЭА. Б.Эндокринный рак поджелудочной железы К эндокринным или нейроэндокринным опухолям (НЭО) поджелудочной железы относят новообразования, исходящие из клеток островков Лангерганса. Они встречаются относительно редко и могут быть доброкачественными и злокачественными, функционально неактивными или продуцирующими повышенное количество гормонов, определяющих соответствующую клиническую картину. Эндокринные опухоли поджелудочной железы по способности секретировать специфический гормон делятся на функционирующие и нефункционирующие. Функционирующие опухоли составляют 60% и встречаются с частотой 3,6–4 случая на 1 млн. населения. Они включают в себя такие клинические синдромы, как синдром Золлингера-Эллиссона, гипогликемический синдром, синдром Вернера-Моррисона и др. Опухоли, не сопровождающиеся клиническими симптомами, называются нефункционирующими и составляют 15–30% всех НЭО. Нейроэндокринные опухоли могут возникать спорадически или как проявление наследственного синдрома множественных эндокринных неоплазий. Известно 4 синдрома: MEN-1, MEN-2, синдром Гиппеля-Ландау, комплекс Карни. Наиболее часто НЭО ассоциируются с синдромом MEN-1, описанный в 1954 г. Вермером. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу. У родственников I линии риск заболеть множественными эндокринными опухолями составляет 50%. Инсулинома Инсулинома впервые была описана в 1938 г. Опухоль происходит из β-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин и встречается с частотой 0,8–2,0 случая на 1000 000. 60% пациентов инсулиномой составляют женщины. Обычно инсулиномы имеют небольшие размеры – не более 2 см, в 90% они носят характер солитарных, в 10% – множественных опухолей. В 90% случаев инсулиномы доброкачественные новообразования и, как правило, локализуются в области тела и хвоста поджелудочной железы и очень редко в двенадцатиперстной кишке. Лишь 4-5% инсулином имеют отношение к синдрому MEN-1. Для инсулиномыхарактерны клинические проявления в виде гипогликемической болезни. У 97% пациентов уровень инсулина составляет выше 10 pU/ml (в норме – менее 5 pU/ml). Типичным для наличия опухоли является соотношение инсулина к глюкозе, равное 0,3. Как правило, клинические проявления инсулиномы зависят от размера опухоли, интенсивности секреции клетками инсулина, длительности заболевания, частоты приступов, индивидуальной чувствительности центральной нервной системы к снижению уровня глюкозы крови. Ее типичные клинические симптомы характеризуются триадой Уиппла, описанной в 1944 г.: - развитием приступов спонтанной гипогликемии с потерей сознания натощак или после физической нагрузки; - снижением содержания глюкозы крови (ниже 2,2 ммоль/л) во время приступа; - быстрым купированием приступа внутривенным введением глюкозы или пероральным приемом сахара. Недостаточное снабжение мозга глюкозой сопровождается нейрогликопенической симптоматикой: двоением в глазах, нарушениями сознания, дезориентацией в пространстве и времени, нарушениями речи, эпилептиформными приступами, головной болью, головокружением. У большинства пациентов определяется слабость, неадекватное поведение, сонливость, раздражительность, нарушения памяти, снижение остроты зрения, парестезии, в тяжелых случаях могут быть судороги и развитие комы. Тремор, тахикардия, повышенная потливость, беспокойство и бледность обусловлены избыточной секрецией катехоламинов и раздражением вегетативной нервной системы. Примерно у 70% пациентов наблюдается увеличение массы тела, вплоть до развития ожирения, обусловленное постоянным чувством голода и необходимостью частого приема пищи. Все перечисленные симптомы встречаются в различных комбинациях с частотой от 25% до 90%. Вначале они носят интермиттирующий характер, но с течением времени гипогликемические состояния становятся ежедневными. Гастринома (синдром Золлингера –Эллисона) В основе синдрома Золлингера-Эллиссона лежит образование множественных пептических язв дистальной части пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки в результате гиперсекреции гастрина опухолью, исходящей из G-клеток островкового аппарата поджелудочной железы. Впервые синдром был описан в 1955 г. Гастриномы встречаются с частотой 0,5–1,5 на 1000 000 человек, чаще у мужчин. Среди эндокринных опухолей поджелудочной железы по частоте возникновения они занимают второе место после инсулином. В 70% случаев опухоли локализуются в двенадцатиперстной кишке, в 25% – в головке поджелудочной железы, в 5% – в других органах (желудке, тонкой кишке). В большинстве случаев эти опухоли злокачественные, 25% опухолей связаны с мутацией MEN-1. Размеры гастрином варьируют в широких пределах от 0,4 до 15 см (в среднем 4 см). Злокачественные гастриномы метастазируют в лимфатические узлы, печень, кости. Метастазы в лимфатические узлы и печень встречаются в 75–80% случаев уже на момент диагностики, метастазы в кости в 12%. Иммунофенотип клеток гастрином характеризуется коэкспрессией маркеров нейроэндокринной дифференцировки (хромогранина А, синаптофизина и CD56) и маркеров экзокринной дифференцировки (цитокератинов 19 и 20 и/или ЭМА), т.е. гастриномы поджелудочной железы являются одновременно нейроэндокринными и экзокринными новообразованиями. Гастриномаклинически проявляется развитием симптомокомплекса, обусловленного выраженной гиперсекрецией соляной кислоты, значительным повышением дебита желудочной и панкреатической секреции, а на более поздних стадиях развития заболевания – метастатическим поражением отдаленных органов. У 90% больных выявляется язвенное поражение верхних отделов пищеварительного тракта, причем, наиболее часто язва локализуется в двенадцатиперстной кишке и гораздо реже в желудке, а также могут наблюдаться «низкие» постбульбарные язвы двенадцатиперстной кишки. Наряду с основным симптомом – пептической болью в эпигастрии, примерно более чем у половины больных отмечаются различные диспепсические расстройства, одним из которых является рвота большим объемом желудочного содержимого на высоте болей (даже при отсутствии стеноза пилоробульбарной зоны), возникающая за счет выраженного увеличения продукции желудочного сока. Довольно часто наблюдается жжение за грудиной вследствие рефлюкс-эзофагита. Характерным признаком для гастриномы является диарея, которая наблюдается у 30–65% больных, а у 10–20% пациентов диарея является ведущим клиническим симптомом, иногда сочетаясь с умеренно выраженными диспепсическими расстройствами при отсутствии болей в животе. Диарея может быть как постоянной, так и интермиттирующей. В тяжелых случаях она может приводить к быстрому истощению больного с развитием выраженных водно-электролитных нарушений и существенным сдвигам кислото-основного баланса организма (гиповолемия, гипокалиемия, гипонатриемия, метаболический ацидоз). Возникновение диареи при гастриноме объясняется попаданием в просвет кишечника большого объема желудочного сока с высокой концентрацией хлористоводородной кислоты, гиперсекрецией гастрина, инактивацией панкреатической липазы, осаждением желчных кислот, а также усилением перистальтической активности желудка и тонкой кишки. Более чем у половины пациентов развиваются тяжелые хирургические осложнения язв верхних отделов пищеварительного тракта (часто это и является манифестацией заболевания), среди которых наиболее часто наблюдаются профузное желудочно-кишечное кровотечение и перфорация. Также нередко выявляют пенетрацию язвы в окружающие органы и ткани, реже формируется рубцовый стеноз двенадцатиперстной кишки. Еще одной важной чертой клинического течения заболевания является быстрый рецидив язвы после оперативного лечения, которое, как предполагалось ранее, выполняли по поводу истинной язвенной болезни. Рецидивные язвы (чаще всего в зоне гастроэнтероанастомоза) неизбежно появляются после любого вида хирургического вмешательства, будь то органосохраняюшие операции с различными типами ваготомии или резекция желудка. Характерным для синдрома Золлингера-Эллиссона является устойчивость к проводимому стандартному противоязвенному лечению. Лишь применение современных мощных антисекреторных препаратов (блокаторов Н2-рецепторов и блокаторов Н-помпы) в довольно высоких дозировках позволяет купировать болевой синдром. Вместе с тем необходимо отметить, что пептические боли довольно быстро возобновляются при отмене медикаментозного лечения. Диагноз гастрином устанавливается в первую очередь с помощью биохимических исследований. В крови у больных обнаруживаются избыточные количества гастрина G-17 (80%) или G-34 (20%). Если рН желудочного сока более 2,5, диагноз гастриномы можно исключить. Кроме упомянутых вариантов гастрина, гастриномы экскретируют панкреатический пептид (РР) в 17–50% случаев, инсулин (20–30%), глюкагон (33%), соматостатин (35%), мотилин (29%), нейротензин (20%), гастрин рилизингпептид (10%), хромогранины А, В и С. Хирургический метод является основным в лечении пациентов с гастриномой. После удаления первичной опухоли 51% пациентов переживают 5 лет. Симптомы, связанные с гиперсекрецией гормонов, исчезают после удаления опухоли. Однако, в большинстве случаев, гастриномы широко метастазируют в печень, лимфатические узлы, кости. При метастазах в печень лишь 30% пациентов доживают до 5 лет. Випомы (синдром Вернера –Моррисона) Опухоли получили такое название из-за секреции вазоактивного интестинального пептида (ВИП). Впервые синдром описан в 1958 г. Встречается в основном у взрослого населения с частотой 0,05–0,2 на 1000 000 человек при соотношении мужчин и женщинам 1: 3. Випомы в 70-80% случаев локализуются в поджелудочной железе (в 75% случаев в области хвоста), в 10–20% – в надпочечниках, нервных ганглиях, тонкой кишке, средостении, легких. Панкреатические випомы почти всегда злокачественные (в 80% метастазируют в печень), экстрапанкреатические – доброкачественные. Синдром MEN-1 диагностируется лишь у 6% больных. Випомы приводят к развитию тяжелых, изнуряющих поносов, получивших название эндокринной холеры. Диарея может носить постоянный или интермиттирующий характер в объеме от 1 л до 10-15 л в сутки. Хронические поносы приводят к обезвоживанию, потере электролитов, тетанусу, судорогам, кардиальным изменениям. Из-за развития гипокалиемии возможна внезапная смерть. Кроме ВИП, в сыворотке часто обнаруживается его предшественник РНМ-27 (пептид гистидин, метионин). Другими симптомами випом являются эритема кожи головы и туловища, гиперкальциемия, в 41% случаев гипохлоргидрия, гипергликемия. Глюкагономы (синдром Маллисона) Глюкагономы в 100% случаев возникают из α-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, вырабатывающих гормон глюкагон – антагонист инсулина. Первичные опухоли на момент диагностики достигают крупных размеров – от 5 до 10 см, в 80% случаев имеются отдаленные метастазы в печень. Глюкагон стимулирует распад гликогена, глюконеогенез, кетогенез, секрецию инсулина, липолиз, тормозит желудочную и поджелудочную секреции. В 50–80% случаев опухоли локализуются в хвосте поджелудочной железы, в 22% случаев – в головке, в 14% - в теле. По заболеваемости глюкагономы относятся к крайне редким опухолям, и заболеваемость составляет приблизительно от 0,01 до 0,1 случаев на 1000 000 человек. Ассоциация гюкагономы с синдромом MEN-1 наблюдается у 5–17% заболевших. Глюкагономы в 80% случаев злокачественные, метастазируют в печень в 90% случаев, в лимфатические узлы в 30%, редко описываются метастазы в позвоночник, яичники, по брюшине. Связь симптоматики глюкагономы с выработкой глюкагона установлена в 1974 г. Как правило, уровень глюкагона в крови больного превышает норму в 10 раз. Для синдрома глюкагономы характерны: некротическая мигрирующая эритема, дерматит (65–80%); глоссит, стоматит (30–40%), хейлит, анемия, потеря массы тела (70–80%), диабет (75%); диарея (15–30%), депрессия; тромбозы и тромбоэмболии. Соматостатиномы секретируют соматостатин, встречаются еще реже глюкагоном (до 1% всех эндокринных опухолей поджелудочной железы), обычно имеют солидное строение. Для синдрома соматостатиномы характерны: сахарный диабет; снижение массы тела; холелитиаз, стеаторея и гипохлоргидрия. Опухоли обладают длительным ростом, протекают бессимптомно или со слабо выраженными неспецифическими симптомами, поэтому к моменту постановки диагноза большинство из них достигают больших размеров и дают метастазы в печень. Диагностика нейроэндокринных опухолей Лабораторная диагностика - определение уровня неспецифических маркеров (хроматогранин А, синаптофизин); - при положительном тесте на неспецифические маркеры и при имеющейся характерной клинической картине опухоли, показано определение в крови уровня гормонов, характерных для предполагаемой опухоли (инсулин, проинсулин, С-пептид, гастрин, глюкагон, ВИП, соматостатин, кальцитонин), а в моче - 5-индолоуксусная кислота, гистамин и серотонин. Топическая диагностика - УЗИ органов брюшной полости; из-за малых размеров опухолей и метастазов диагностическая ценность составляет 30-70%; - эндоскопическое УЗИ; диагностическая ценность составляет 80-95%; особенно эффективна при гастриномах, локализующихся в 12-перстной кишке; - спиральная КТ и МРТ; диагностическая ценность 58-82%; - сцинтиграфия с аналогами соматостатина, меченными In-111 (CCР); является обязательным в диагностике нейроэндокринных опухолей; суть метода заключается в том, что НЭО в той или иной степени содержат различные типы соматостатиновых рецепторов и при введении аналогов соматостатина, меченных индием-111, происходит их накопление в опухоли. Чувствительность метода довольно высока, составляет в среднем 60–85% и не зависит от размера очага, позволяя выявить НЭО до 5 мм в диаметре и их отдаленные метастазы; - чрескожная пункционная биопсия под контролем УЗИ для морфологической верификации диагноза при топической диагностике; - ангиография (суперселективная целиакография и верхняя мезентерикография); данная методика позволяет в 70–85 % поставить правильный диагноз; чуствительность ангиографии снижается в 1,5–2 раза при размере опухоли менее 1,0 см; отрицательными моментами ангиографии являются относительно высокое число ложноположительных результатов и несоответствие данных о локализации опухоли на основании пред- и интраоперационных исследований, достигающие 5–30%. - чрескожно-чреспеченочная катетеризация воротной вены (1971 г. Wiechel); чувствительность метода достигает 85–100% и на нее не влияют ни размер, ни расположение опухоли; метод позволяет производить забор крови для определения уровня гормонов непосредственно из воротной вены; - катетеризация и забор крови из печеночных вен после внутриартериальной стимуляции (АСЗК) различных отделов поджелудочной железы кальцием или другим стимулятором с последующим определением в пробах крови уровня гормона; чувствительность метода составляет 80-100%; - системное обследование на предмет, не является ли опухоль частью синдрома MEN-1. Лечение нейроэндокринных опухолей Лечение больных с НЭО заключается в ликвидации опухолевого процесса и в избавлении от тягостного симптомокомплекса, обусловленного гиперпродукцией характерного активного гормона или пептида. Нередко причиной смерти больного является не прогрессия опухоли, а осложнения, развившиеся в результате гормональной гиперпродукции. Радикальное удаление первичной опухоли при НЭО является наиболее эффективным методом лечения. Объем хирургического пособия полностью зависит от локализации опухоли, наличия местно-распространенного процесса и метастазов. Поэтому объем вмешательства решается строго индивидуально. Возможны различные виды резекции поджелудочной железы, панкреатодуоденальная резекция, энуклеация опухоли, симультанные и циторедуктивные операции при местно-распространенном процессе. Лекарственная терапия Нейроэндокринные опухоли обладают низкой чувствительностью к химиотерапии, что обусловлено их низкой митотической активностью, а также высокой экспрессией генов множественной лекарственной устойчивости (MDR-1) и антиапоптотического гена (BCL-2). Поэтому спектр химиотерапевтических препаратов для лечения генерализованных форм небольшой. На сегодняшний день химиотерапия показана при генерализованных формах низкодифференцированных НЭО, а также при опухолях, резистентных к другим видам лечения. Как правило, используется полихимиотерапия в комбинациях стрептозотоцина и доксорубицина, стрептозотоцина и фторурацила, цисплатина и этопозида. Эффективность полихимиотерапии составляет 45-69%. С 1982 г. в лечении НЭО применяется интерферон в качестве первой линии или в качестве второй линии после химиотерапии. Его терапевтический эффект составляет 40-60%. - Октреотид (аналог природного соматостатина); блокирует рецепторы первичных опухолей и метастазов; стабилизация опухоли отмечалась в 36–70% случаев; регрессия опухоли лишь в 3–5% случаев при использовании высоких доз препарата; - Радионуклидная терапия октреосканом (In 111-октреотид); используются высокие кумулятивные дозы октреоскана – 20 Gbq. Радиоактивный октреотид, внедряясь в опухолевую клетку, подавляет секрецию гормонов и оказывает антипролиферативный эффект; 5-летняя выживаемость составляет 50%.

РАК ПЕЧЕНИ