Неферментативная антиоксидантная защита

Помимо ферментативного звена система АОЗ организма включает в себя неферментативное звено, играющее не менее важную роль и состоящее из низкомолекулярных эндогенных антиоксидантов.

Важнейшее место в неферментативном звене АОС занимают токоферолы Они широко представлены в растительном и животном мире, однако не синтезируются в организме животных. В зависимости от числа и пространственного расположения метильных групп принято рассматривать восемь токоферолов (a, b, g и т.д.), из которых наибольшей биологической активностью обладает a- токоферол. a- Токоферол (витамин Е) является одним из основных эндогенных жирорастворимых антиоксидантов. Свою АО функцию он может осуществлять тремя основными способами: создавая компактную мембранную архитектуру, предотвращающую атаку АФК на ненасыщенные жирнокислотные остатки мембранных фосфолипидов; локально разрушая образующиеся липидные перекисные радикалы; разрушая кислородные радикалы в полярных участках биомембран, где функционируют белки ЭТЦ. Витамин Е является эффективным «тушителем» синглетного кислорода, акцептором анион-радикала кислорода и «перехватчиком» свободных радикалов, непосредственно реагируя с ними на стадии обрыва цепей. Активно реагировать с перекисными радикалами может только восстановленная (фенольная) форма витамина Е, имеющая свободную гидроксильную группу. Хинонная (окисленная) форма практически не реагирует с перекисными радиклами. Переход витамина Е из одной формы в другую со значительной потерей антирадикальной активности рассматривают как своебразный способ регуляции интенсивности процессов ПОЛ (Halliwell В, 1984; Ерин А.Н., 1988).

Вещества, способные восстанавливать хинонную форму в фенольную, регенерируют антирадикальную активность витамина Е и поэтому являются его синергистами. Как правило, роль синергистов выполняют вещества, имеющие невысокий окислительнол-восстановительный потенциал и легко переходящие из окисленной формы в восстановленную и наоборот. Среди таких веществ важнейшее значение имеет аскорбиновая кислота, выступающая в качестве донора протонов при восстановлении, в частности, токоферолов. При этом она окисляется до дегидроаскорбиновой. Кроме того, сама аскорбиновая кислота может непосредственно взаимодействовать с синглетным кислородом, гидроксильным радикалом и супероксидным анион-радикалом, разрушать перекись водорода.

Антиоксидантное действие аскорбиновой кислоты связано, в основном, с разрушением водорастворимых перекисных радикалов. При физиологических концентрациях (0,1 – 0,5 мМ/л) в плазме аскорбиновая кислота способна окисляться за счет ОН^· и ОСl^·, играя роль своебразной физиологической «ловушки» и защищая, тем самым, компоненты плазмы от инактивирующего действия АФК. Взаимодействие аскорбата с окислителем приводит при одноэлектронном окислении к образованию радикала семидегидроаскорбата. Этот радикал не является химически активным. Аскорбиновая кислота может использоваться также в качестве косубстрата для восстановления пероксида водорода ферментом аскорбатпероксидазой. Однако при низких концентрациях, она, окисляясь, может участвовать в реакциях восстановления металлов переменной валентности, в частности, железа и способствовать увеличению скорости образования гидроксильного радикала, т.е. оказывать прооксидантный эффект. Восстановление аскорбиновой кислоты осуществляется за счет восстановленного глутатиона в присутствиии дегидроаскорбатредуктазы. Тесная взаимосвязь аскорбиновой кислоты с токоферолом и глутатионом делает ее важным компонентом неферментативной АОС.

Из соединений неферментативной АОС следует отметить также глутатион и мочевую кислоту. Глутатион является хорошим акцептором ОН^· - радикалов. Кроме непосредственного взаимодействия с радикалами крслорода глутатион является косубстратом GSH-пероксидазы и таким образом, может участвовать в удалении Н₂О₂ из клетки. Показано, что мочевая кислота, присутствующая в плазме крови человека в концентрации 0,12 – 0,45 мМ, является эффективным акцептором синглетного кислорода и ОН^· - радикалов.

Наряду с витамином Е к жирорастворимым агентам, обладающим АОА относят также витамин А, каротиноиды, стероидные гормоны, билирубин. К водорастворимым относится церулоплазмин (за счет его влияния на содержание железа в крови) (данный белок все же более правильно относить к неферментативной АОС), трансферрин, альбумин, определенную роль могут играть SH-группы белков.

Гидрофильные восстановленный глутатион и аскорбиновая кислота (в мышцах и карнозин) находятся в водной фазе клетки и защищают вещества гиалоплазмы и матрикса митохондрий, а гидрофобные антиоксиданты защищают мембраны.

В клинике в качестве естественного антиоксиданта применяется метионин. Особенно часто метионин включается в комплекс восстановительного лечения многих неврологических заболеваний и их последствий.

Считают, что АО свойствами обладает убихинон (коэнзим Q). Убихинон является производным бензохинона и широко распространен в клетках организма человека. Он подавляет процессы пероксидации и, как большинство АО, обладает способностью повышать толерантность клеток к гипоксии. Включение убихинона в комплексную терапию больных ИБС заметно улучшает клиническое течение заболевания, повышает переносимость физических нагрузок, сокращает частоту приступов стенокардии наряду со снижением потребности в нитроглицерине. Положительная динамика клинических симптомов сопровождается снижением активности показателей ПОЛ и повышением активности АОЗ. Интересны данные о влиянии коэнзима Q на эффекты гипербарической оксигенации: без антиоксидантов гипербарическая оксигенация приводит к временному ухудшению и стимулированию приступов стенокардии, с одновременным увеличением продукции АФК нейтрофилами; антиоксидантная терапия снимает эти эффекты, сохраняя лечеьное действие гипербарической оксигенации.

В последние годы продолжается изучение использования производных янтарной кислоты с целью уменьшения выраженности ишемических повреждений головного мозга. Одним из таких препаратов является отечественный препарат мексидол. Его относят к АО, он является ингибитором СР, мембранопротектором, уменьшает активацию ПОЛ, повышает активносчть АОС в целом. Мексидол является также антигипоксантом прямого энергезирующего действия, активируя энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшая энергетический обмен в клетке. Высокая активность янтарной кислоты нашла применение в дезинтоксикационном растворе реамберин 1,5% для инфузий, в состав которого входят соль янтарной кислоты и микроэлементы в оптимальных концентрациях. Препарат обладает выраженным антигипоксическим и антиоксидантным действием.

К антиоксидантам могут быть отнесены вещества, играющие роль хелаторов ионов металлов с переменной валентностью. К таким комплексонам можно отнести диэтилентррнаминпеитаацетат, батофенантролин, фитат. Наибольшей активностью обладает десферрпоксамин. Введение этих веществ может дать лечебный эффект в тех случаях, когда в организме происходит повышенное образование АФК в результате, например, повышенной активности фагоцитов или при перегрузке организма ионами меди или железа. Так, известно, что десферриоксамин является эффективным препаратом, применяемым при воспалительном процессе в легких, и тормозит развитие аутоиммунных процессов. По-видимому, в живой клетке существуют и природные комплексоны, например, такие, как гистидинсодержащий дипептид – карнозин. В качестве хелатора ионов железа может выступать также цитрат, являющийся интермедиатом метаболизма ди- и трикарбоновых кислот.