2015-05-30
596
Гомологическое протеиновое моделирование мутировавших рецепторов дает возможность прогнозировать дестабилизацию ГС домена активации, соответствующего сверхактивности сигнальных путей КМГП, как основную причину эктопического хондрогенеза, остеогенеза и сращения суставов, наблюдаемых при ПОФ (Shore et al., 2006; Groppe et al, 2007). Идентифицированная мутация согласуется с ранее выявленной сверхактивностью сигнальных путей КМГП в клетках, пораженных ПОФ, и создает рациональную основу для понимания природы как послеродовой гетеротопной оссификации, так и врожденных скелетных деформаций, служащих черной меткой этого разрушительного заболевания. Модели структуры протеина разрабатываются для раскрытия механизма меж- и внутримолекулярных взаимодействий в рецепторе - мутанте (Groppe et al., 2007).
Все ГС домены рецепторов КМГП тип I являются главной ареной, на которой происходит фиксация и активация специфических сигнальных Smad-протеинов и фиксации протеина – ингибитора FKBP-12, который препятствует неингибированной бесконтрольной низкоуровневой рецептора КМГП тип! при отсутствии лиганда (Wang et al., 1996; Chen et al., 1997). ФKКП12 также использует Smad – Smurf комплекс убиквитин - лигазы, который регулирует концентрацию рецептора на мембране (Yamaguchi et al., 2006). Растекающаяся активация передачи КМГП сигналов и накопление рецепторов КМГР тип 1 на клеточной мембране поддерживают при ПОФ абберантную ассоциацию с FKBP12 ПОФ (см. в Kaplan et al., 2007). Одним из путей является изменение взаимосвязей FKBP12 с ГС доменом, что приводит к беспорядочной активности ACVR1/ALK2 (Kaplan et al., 2007). Полученные предварительные результаты убедительно поддерживают такую гипотезу (Shen et al., 2007). Каким образом в действительности мутация R206H в ACVR1/ALK2 нарушает сигнальную функцию КМГП в случае заболевания ПОФ к настоящему времени не ясно, но,
вероятно, речь пойдет о нарушении регулирования процессов олигомеризации, интернализации, деградации и/или нисходящей сигнализации, в которых участвует КМГП рецептор. Такие предположения в настоящее время являются предметом интенсивных исследований.
