C. Ингибиторы мастоцитов

Одними из наиболее ярких среди типичных признаков обострения ПОФ являются отек мышц, фиброзное разрастание клеток и ангиогенез, характерный для ранней дооссификационной стадии развития поражений ПОФ, а также быстрое продвижение аффектов в соседние ткани. Членам семей больных ПОФ хорошо известно, что аффекты могут появиться в течение часов и разрастись до вызывающих тревогу размеров буквально за ночь. Внезапное появление и быстрое распространение аффектов заставляют предполагать участие армад воспалительных медиаторов и ненормальную реакцию на них травмированной соединительной ткани, а также указывает на возможную роль воспалительных мастоцитов и их медиаторов в распространении процесса.

Мастоциты принадлежат к автохтонным клеткам соединительной ткани организма и зарождаются в костном мозгу. Они по определению переносятся током крови, а не окончательно дифференцированными клетками, и мигрируют во многие ткани, включая скелетные мышцы, где они полностью формируются и пребывают в состоянии безвредных наблюдателей до тех пор, пока не получат стимулирующий толчок в результате воспалительного процесса или травмы. Большинство клеток расположены в непосредственной близости от кровеносных сосудов и нервов. В скелетных мышц мастоциты рассеяны в соединительных тканях между собственно мышцей и связками. В мастоцитах содержатся гранулы, хранящие запасы весьма мощных химически веществ, вызывающих отек, фибропролиферативные процессы и ангиогенез при попадании в окружающие ткани. На протяжении многих лет роль мастоцитов оставалась неизвестной, но теперь стало ясно, что они играют важнейшую роль в восстановлении пораженных тканей и залечивании ран (Kaplan, 2002).

Когда рекрутинг и активация мастоцитов выходят из-под контроля, дальнейший процесс приводит к тяжелым воспалительным реакциям. Роль активации мастоцитов – резидентов кожи и легких в провоцировании крапивницы и астмы соответственно давно определена. Однако, почти ничего не известно о том, какую роль играют мастоциты в более глубоких тканях, таких, как, например, скелетных мышцах. Мастоциты легко различимы в микроскоп при использовании маркерных красителей.

Стимуляция мастоцитов происходит под воздействием мириад внешних и внутренних стимуляторов, таких как внутренняя иммунная реакция и внешняя травма тканей. Мастоциты содержат гранул, секвестрированное содержание которых включает гистамин, гепарин, ангиогенные протеины и энзимы деградации матриц, обеспечивающие самоисцеление клеток. Мощные ангиогенные протеин, выделяемые мастоцитами, содержат факторы роста базовых фибробластов, эндотелиального роста сосудов, фактор бета трансформинг роста. Мастоциты также выделяют длинный перечень молекул, вызывающих воспалительную реакцию, включая также альфа-фактор опухолевого некроза, просталангины и лейкотриены. После выделения из мастоцитов эти вещества воздействуют на целый ряд биологических процессов, включая воспаление, иммунную функцию, ангиогенез, образование волокнистых тканей, внеклеточную трансформацию клеток и их восстановление (Kaplan, 2002).

Сильный воспалительный мышечный отек, фибропролиферация, ангиогенез, характерный для ранней дооссификационной формы обострений ПОФ, а также ускоренное распространение аффектов по мышечной матрице в соседние ткани говорят о возможном участии мастоцитов в процессах ПОФ. О мастоцитах – резидентах скелетных мышц известно немногое, и в связи с этим был проведен комплексный анализ распределения мастоцитов в нормальной скелетной мышце, в скелетной мышце больного ПОФ, в клетках аффектов, в клетках больных воспалительными и генетическими мышечными заболеваниями, а также в клетках подопытных животных, у которых процесс гетеротопной оссификации был вызван искусственно (Gannon et al., 2001).

Результаты этих исследований оказались столь поразительными, сколь и неожиданными. Протекание процессов мобилизации и активации воспалительных мастоцитов было обнаружено на всех этапах формирования патологических поражений(Gannon et al., 2001).

По результатам наблюдений и полученных в ходе исследований мастоцитов была выдвинута следующая гипотеза:

Травмирование тканей вызывает в организме больного ПОФ миграцию макрофагов, мастоцитов и лимфоцитов в имеющий нормальный вид скелетные мышцы. Медиаторы, выделяемые мастоцитами, стимулируют цикл развития воспалительного отека, фиброза и ангиогенеза, который усиливается, находясь в авангарде наступающих сил патологических изменений, связанных с ПОФ. Реактивно действующие фибробласты мышечных тканей производят протеины, которые вызывают дальнейшее распространение мастоцитов и самоподдерживающееся нарастание процесса, известного под названием обострения ПОФ.

В конце концов бета фактор трансформинг роста, выделяемый мастоцитами и клетками-предшественниками соединительной ткани, ограничивает процесс рекрутинга и миграции, а значит и размер и степень распространения поражения тканей, в то время, как эндогенная сверхактивность ACVR1/ALK2 в ядре фибропролиферативного поражения направляют эту патологию в сторону оссификации по эндохондральному пути.

Наблюдения за процессом мобилизации в пораженных ПОФ тканях дает новую, ранее не признаваемую возможность оценить противомастоцитный терапевтический метод ограничить прогрессирования патологий, связанных с ПОФ. Данные полученные на уникальной модели имплантации костного морфогенетического протеина (КМГП) лабораторному подопытному животному (животная модель), у которого генетически снижено содержание мастоцитов показали, что полностью блокировать функции мастоцитов клеток в настоящее время не представляется возможным. Однако, снижение активности мастоцитов может играть важную роль в ограничении воспалительной компоненты процесса и, таким образом, местный масштаб развития опухолевидных образований.

Количество мастоцитов, макрофагов, лимфоцитов и связанных с ними воспалительных медиаторов может быть также редуцировано с помощью стабилизаторов мастоцитов, неседативных антигистаминов продленного действия, ингибиторов лейкотриена, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов циклооксигеназы-2. Стабилизаторы мембран мастоцитов могут снизить выделение ангиогенных и хемотаксических факторов, в то время, как ингибиторы антигистаминов и лейкотриена способны ограничить мощность дальнейшего действия выделенных медиаторов (Simmons, 2004). Оптимальное использование таких препаратов и их потенциальный терапевтический эффект при лечении ПОФ к настоящему времени не известен. Тем не менее общие рекомендации по их применению представлены в Табл. 1.