2015-05-30
1250
Ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) избирательного действия, нестероидные и противовоспалительные препараты играют важную роль в симптоматическом лечении ПОФ.
Человеческий организм производит два типа простагландинов: “физиологическиеl” простагландины и “воспалительные” простагландины. Физиологические простагландины в нормальных условиях производятся во многих тканях тела и служат для защиты органов, таких, как, например, желудок от метаболических поражений. Воспалительные простагландины продуцируются в ответ на повреждение и играют важнейшую роль в воспалительной реакции тканей и их восстановлении. Традиционные нестероидные и противовоспалительные препараты такие, как аспирин, ибупрофен и индометацин ингибируют выброс как физиологических, так и воспалительных простагландинов. Ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) избирательного действия в первую очередь ингибируют воспалительные простагландины, оставляя большую часть, но все простагландины, в определенной степени нетронутыми (Katori & Majima, 2000; Van Ryn & Pairet, 2000).
Воспалительные простагландины совместно с протеинами костного мозга (ПКМ) являются мощными молекулярными костимуляторами гетеротопной оссификации. Известные по ортопедической литературе результаты проведенных исследований указывают на то, что снижение уровня воспалительных простагландинов у подопытных животных резко повышают порог запуска процесса гетеротопной оссификации, и, таким образом, усложняют условия формирования гетеротопной кости. У животных, получивших предварительную профилактическую дозу ингибиторов, препятствующих синтезу простагландинов, гетеротопная кость после внутривенного введения диминерализованной костной матрицы, содержащей КМГП, не образуется (DiCesare et al., 1991). И напротив, у животных получивших ингибиторы простагландинов совместно или после инъекции диминерализованной костной матрицы, гетеротопная кость по-прежнему образовывалась.
Такие результаты говорят о том, для обеспечения полной эффективности действия ингибиторов синтеза простагландинов, препятствующем гетеротопной оссификации, препарат должен «находиться в системе», т.е. циркулировать в крови с терапевтическим уровнем концентрации, еще до того момента, когда пройдет сигнал, индуцирующий костеобразование. В дополнение к своим мощным противовоспалительным свойствам нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) и ингибиторы циклооксигеназы-2 обладают и сильным антиангиогенным действием, особенно, при их высокой дозировке, т.е. свойствами, делающие их применение по условиям ПОФ еще более востребованными.
В 2002 году была опубликована важная работа, данные которой убедительно показывают, что у животных, лишенных методом генной инженерии обеих копий гена, кодирующего энзим циклооксигеназы-2 (нокаут ЦОГ-2), отсутствовала способность формировать новую кость в местах переломов. Этот факт подтвердил важную роль энзимов ЦОГ-2 в воспалительном образовании костей (Zhang et al., 2002). Фармакологические дозы ингибиторов ЦОГ-2 (препарата, блокирующего энзимы ЦОГ-2) введенные нормальным животных действовали сходным образом, а ингибиторы костеобразования, введенные животным обеих подопытных групп (нокаут ЦОГ-2 и ингибиторы ЦОГ-2), могут быть нейтрализованы массами рекомбинантных КМГП. Данное обстоятельство свидетельствует о том, что активность ЦОГ-2 проявляется слева от точки сигнализации КГМП, и что сверхактивность сигнальных путей КГМП (что и наблюдается при ПОФ) может на практике преодолеть блокаду ЦОГ-2 (Zhang et al., 2002). Аналогичные результаты были получены в независимом исследовании, результаты которого были опубликованы 2002 г. (Simon et al., 2002).
Уровень воспалительных простагландинов в моче больных ПОФ резко повышен, особенно, в периоды обострения болезни (Levitz et al., 1992). Воспалительные простагландины непосредственно стимулируют индуцирование ангиогенных пептидов, которые далее усиливают нарастание остиогенного процесса (Weinreb et al., 1997; Jones et al., 1999). Эти наблюдения позволяют выдвинуть следующую гипотезу:
Снижение базового уровня воспалительных простагландинов может поднять порог для гетеротопной оссификации даже в присутствии хаотично активных ACVR1/ALK2.
По сравнению с НСПВП как классом-предшественником, ингибиторы ЦОГ-2 избирательного действия обладают пониженным риском в отношении желудочно-кишечного тракта, хотя и здесь существует ряд спорных вопросов (Deeks et al., 2002).
Обоснованную озабоченность вызывает и безопасность применения ингибиторов ЦОГ-2, включая такие, как рофекоксиб (Vioxx), целекоксиб (Celebrex) и вальдекоксиб (Bextra), у больных с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний (White et al., 2002; White et al., 2003; Couzin, 2004; Grosser et al., 2006). Хотя энзим ЦОГ-2 необходим для синтеза воспалительных простагландинов, он также управляет и синтезом простациклина – одного из простагландинов, жизненно важном для здоровья и функциональности кровеносных сосудов, особенно в сердце и головном мозге. 30 сентября 2004 года фармацевтическая фирма Мел и Ко объявила о добровольном отзыве с рынков препарата рофекоксиб (Vioxx) по результатам трехлетних клинических испытаний методом двойного слепого тестирования с плацебо в контроле, проведенных с целью определения безопасности и эффективности действия высоких доз рофекоксиба при профилактике рецидивов колоректального полипоза у больных с отмечавшейся в анамнезе колоректальной аденомой (Merck & Co., 2004). Результаты 18-месячного исследования показали относительно повышенный уровень риска возникновения подтвержденных сердечно-сосудистых цереброваскулярных заболеваний, включая инфаркт и инсульт, у больных, принимавших рофекоксиб по сравнению с больными, принимавшими плацебо. Решение об отзыве препарата Vioxx, принятое фирмой Мерк и Ко вызвало замешательство среди людей, имеющих отношение ПОФ, особенно, среди тех, кто принимал препарат в качестве аналгетика. Добровольное решение фирмы Мерк и Ко об изъятии рофекоксиба из продажи во всех странах мира в конце сентября 2004 г. было принято менее, чем через три недели после того, как Администрации по продовольствию и лекарственным препаратам (USFDA) утвердила рефококсиб для лечения детей больных ревматоидным артритом, а Комиссия по проведению научных исследований Пенсильванского Университета включила в план проведение клинических испытаний методом двойного слепого тестирования с плацебо в контроле, проведенных с целью определения безопасности и эффективности действия высоких доз рофекоксиба для профилактики обострений у больных ПОФ. Эти исследования, естественно, проведены не были.
Схожая озабоченность возникла в отношении всех ингибиторов ЦОГ-2, включая целекоксиб и вальдекоксиб. Журнал медицины Новой Англии, в частности, подробно изложил в редакционной статье все имеющиеся данные, противоречия и возможные альтернативные решения, предложив их вниманию как врачей, так и пациентов (Fitzgerald, 2004; Topol, 2004).
Еще до публикации результатов проведенных недавно исследований, уверенно указывающих на повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на фоне применения форекоксиба и целекоксиба, в ряде исследований были получены научные доказательства того, что снижение рисков, связанных желудочно-кишечными осложнениями, вызванных применением ингибиторов ЦОГ-2 (в сравнении с НСПВП), явно перевешивало опасность рисков, связанных с поражением на сердечно-сосудистой системы. Вопрос об абсолютном превосходстве ингибиторов ЦОГ-2 над традиционными нестероидными противовоспалительными препаратами относительно воздействия на желудочно-кишечный тракт по-прежнему остается открытым, в то время, как ингибиторы ЦОГ-2 избирательного действия продолжают оставаться предметом рационального выбора препарата (с учетом его невысокого риска в отношении сердечно-сосудистой системы) тем больным, у которых риск поражения желудочно-кишечного тракта высок, например, больным ПОФ, которым необходимо назначение глюкокортикоидов (преднизона) для лечения периодически возникающих обострений или сопутствующих заболеваний.
В настоящее время широко доступен препарат целекоксиб - ингибитор ЦОГ-2, хотя вопрос о его безопасности в отношении больных ПОФ с высоким риском возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поднимался неоднократно. В настоящее время накоплены данные о безопасности и фармакинезе целекоксиба при его примени в педиатрии (Stempak et al., 2002). Этот препарат эпизодически или по гуманным соображения применяется для лечения ювенильного ревматического артрита, но единственной опубликованным исследованием является опыт применения целекоксиба в области онкологической педиатрии.
В указанной работе изучался вопрос метаболизма целекоксиба как части проводившихся клинических исследований применения высоких доз целекоксиба совместно с другими химиотерапевтическими препаратами в качестве антиангиогенных средств при появлении рецидивирующих плотных опухолей у детей. В связи с различиями в протекании метаболизма препаратов в организме детей и взрослых, одной из целей исследования являлось изучение гомеостазного фармакинеза одноразовой дозы, а также безопасности введения антиангиогенных доз целекоксиба детям с рецидивирующими плотными опухолями. Действие препарата изучалось на 11 больных в возрасте от 6 до 16 лет. У детей были исследованы различные виды рецидивирующих плотных опухолей (в одном случае резистентная лейкемия). Наблюдения подтвердили полную безопасность назначения детям высоких антиангиогенных доз целекоксиба (целебрекса – Celebrex), его ускоренный вывод из организма, более короткий период полувыведения в организме наблюдавшихся детей по сравнению с взрослыми пациентами. Данный факт свидетельствует о возможности назначения детям более высоких и/или частых доз препарата, чем взрослым. Недавно проведенные исследования также показали, что введение препарата вместе с жиросодержащей пищей (например, арахисовым маслом) может повысить концентрацию целекоксиба в плазме крови без повышения принимаемых доз (Stempak et al., 2002).
Целекоксиб, как показали онкологические исследования, особенно хорошо переносился детьми, несмотря на то, что им вводились дозы препарата намного превышающие дозы целекоксиба, вводившиеся взрослым при лечении ревматоидного артрита или остеоартрита. У детей была выявлена переносимость долгосрочных курсов (в ряде случаев до 16 месяцев) введения препарата без каких-либо побочных явлений. Никого из больных не пришлось исключать из дальнейшего участия в исследовании по причине токсичного воздействия целекоксиба. Авторы, несмотря на ограниченный масштаб проведенных исследований, пришли к заключению, что целекоксиб хорошо переносится детьми и является безопасным для применения в продолжительных курсах медикаментозной терапии.
Ингибиторы ЦОГ-2 по-прежнему отпускаются только по рецепту врача. Сейчас они исследуются педиатрами при лечении детей с плотными опухолями и детей, страдающих такими тяжелыми воспалительными заболеваниями, как ПОФ, при которых выбор других средств лечения ограничен. Изучение НСПВП и ингибиторов ЦОГ-2 избирательного действия позволяет установить связь между полученными данными лабораторных исследований выброса простагландинов, рекрутинга мастоцитов и выделения ангиогенного фактора с выявленной патологией тяжелых, предшествующих оссификации поражений вследствие ПОФ. Как и при всяком другом заболевании относительные риски и преимущества предлагаемого метода лечения должны быть тщательно взвешены с учетом возможных рисков, присущих основному заболеванию, являющегося объектом лечения.
В заключение следует отметить, что отношение к ингибиторам ЦОГ-2 действительно противоречиво, но при этом в терапевтической практике по-прежнему используются стандартные НСПВП, ингибирующие как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, не обладая при этом селективным действием, и они остаются важным поддерживающим препаратом для детей и взрослых, страдающих ПОФ (Табл. 1). Постоянное применение любых НСПВП несет серьезный риск поражения желудочно-кишечного тракта побочными эффектами, как, например, внутренне кровотечение, в связи с чем требуется принятие особых мер предосторожности при лечении больных, подверженных таким осложнениям.
