double arrow
Анионообменные смолы или секвестранты желчных кислот и средства, подавляющие абсорбцию холестерина в кишечнике:

I поколение:

• Холестирамин (Вазозан).

• Колестипол (Холестипол).

• Хьюаровая смола (Гуарем).

II поколение:

• Колесевелам (Велхол).

• Колестимид (Холебин).

Секвестранты (сорбенты) желчных кислот представляют собой анионообменные смолы, нерастворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике.

Фармакодинамика. Данные препараты не всасываются из ЖКТ. Они обладают способностью связывать желчные кислоты в просвете кишечника, что уменьшает реабсорбцию последних и усиливает их выведение из организма. Для восполнения потери желчных кислот в печени активируется их синтез из холестерина. Следствием этого является компенсаторное повышение активности рецепторов гепатоцитов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови. Одновременно наблюдается небольшое повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание триглицеридов либо не изменяется, либо несколько увеличивается с последующей нормализацией.

Таблица 5.Рекомендуемыедозы и кратность назначения секвестрантов желчных кислот

Липидный профиль плазмы изменяется следующим образом: снижается уровень общего холестерина, небольшое снижение ТГ. Наиболее эффективны при IIа типе гиперлипидемий. Снижение уровня общего холестерина для этих препаратов (при длительном применении) составляет в среднем 13%. Содержание ЛПНП уменьшается на 12-19% в средних терапевтических дозах и может достигать 25% в максимальных дозах уже через 1-2 недели. Однако высокие дозы препаратов плохо переносятся больными. В комбинации со статинами или никотиновой кислотой снижение ЛПНП может достигать 40-60%. УровеньЛПВП возрастает на 3-8%.




Нежелательные эффекты. Секвестранты желчных кислот не всасываются в кишечнике, поэтому не вызывают системных побочных эффектов. Диспепсический синдром (запоры, образование каловых камней, тошнота, метеоризм); стеаторея, нарушающая всасывание жирорастворимых витаминов, особенно витамина К. Препараты II поколения отличаются несколько более высокой эффективностью и лучшей переносимостью. Улучшить переносимость секвестрантов желчных кислот можно путем постепенного повышения дозы препаратов. При длительном регулярном приеме эффект препаратов снижается.

Показания.

Показанием к назначению анионообменных смол служит тяжелая гиперхолестеринемия, рефрактерная к рекомендуемым диетическим мероприятиям. Крупными исследованиями доказано, что длительное применение этих препаратов в качестве монотерапии, в комбинации с диетой или другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза и достоверно снижает смертность от ИБС. Данные препараты имеют своеобразный вкус, консистенцию, поэтому их рекомендуют запивать соками, сиропами, молоком. Применяют при первичной гиперхолестеринемии 2-3 р/сут, терапевтический эффект возникает примерно через 1 месяц.



Фибраты 3 поколения

В основу их деления на поколения положены фармакокинетические особенности, эффективность применения и частота возникновения осложнений.

I поколение: • Клофибрат (Мисклерон).

II поколение: • Гемфиброзил (Гевилон).• Безафибрат (Безамидин).

III поколение: • Фенофибрат (Липантил). • Ципрофибрат (Липанор).

К производным фиброевой кислоты относятся гиполипидемическиесредства, понижающие в крови преимущественно уровень триглицеридов. Родоначальником данной группы является клофибрат (мисклерон), вытесненный в дальнейшем другими фибратами.

Механизм действия препаратов данной группы связан с активацией пероксисомальных пролифератор активируемых ядерных рецепторов (PPAR), играющих важную роль в обмене жирных кислот, эфиров холестерина, углеводном обмене, регуляции продукции факторов воспаления, стимуляции липопротеинлипазы и многих других важных метаболических процессах. Фибраты, активируя PPARa-рецепторы, преимущественно располагающиеся в печени и бурой жировой ткани, способствуют увеличению продукции апобелка апо-А-1 (основного белка ЛПВП) и липопротеинлипазы, расщепляющей ЛПОНП, что приводит к уменьшению содержания в крови ЛПОНП и, соответственно, триглицеридов. Дополнительно PPARa-рецепторы, вероятно, регулируют экспрессию генов, влияющих на обновление моноцитов, адгезию и образование пенистых клеток.

Кроме того, фибраты, подобно статинам, блокируют активность ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшая синтез холестерина и несколько понижая содержание в крови ХС ЛПНП. Однако этот эффект выражен значительно в меньшей степени, чем у статинов.

Препараты данной группы способны снизить уровень ТГ на 50% при одновременном повышении ЛПВП в среднем на 15% (до 18-20%). При этом уровень ЛПНП не изменяется или даже повышается (особенно на фоне выраженной триглицеринемии при лечении клофибратом или гемфиброзилом) или же снижается (при терапии фенофибратом, безафибратом или ципрофибратом).

Основной эффект фибратов состоит в ↓ТГ и ЛПОНП плазмы, а также уменьшении образования из них ЛПНП.

Фармакокинетика. Изучена недостаточно. Фибраты хорошо абсорбируются из кишечника и появляются в крови деэстерифицированном виде. Фибраты являются пролекарством, превращаются в активную субстанцию в кишечнике, печени, почках. Максимальная концентрация в крови в зависимости от препарата возникает от 1,5 до 4 часов. Все препараты очень хорошо связаны с альбуминами (более 90%) и могут вытеснять другие препараты из связи с ними. Биотрансформация фибратов происходит в печени с образованиемконьюгатов глюкуроновой кислоты и выводятся в основном с мочой. Поэтому при ХПН происходит их кумуляция в организме. Препарату 1 и 2 поколений назначают 3 раза в сутки, а 3 поколения – 2 раза в сутки.

Таблица 6.Рекомендуемыедозы и кратность назначения фибратов

Нежелательные эффекты. Возникают часто. При применении 1 поколения – 31%, 2 поколения – 20%. 3 - 10% случаев.

- Гепатотоксичность (↑ трансаминаз, щелочной фосфатазы).

- Нарушение коллоидной стабильности желчи (возникает опасность образования камней в ж/пузыре).

- Миозит, миастения, миопатия, рабдомиолиз.

- Диспепсический синдром (отрыжка, тошнота. Рвота, запоры, диарея, метеоризм).

- Аритмии сердца.

- Лейкопении, тромбоцитопении, анемии.

- Канцерогенез !!! (опухоли прямой кишки)

- Редко – алопеция, импотенция, головная боль, головокружение, панкреатит, сыпь, дерматит.нарушение зрения, отек гортани.

Показания.

Эффективны как дополнительное средство первичной профилактики гиперлипидемий.

- Гиперлипидемии IV, V типов; III типа в сочетании с ожирением и сахарным диабетом II типа.

- Снижение риска развития ИБС у больных с гиперлипидемией IIв типа (с↓ЛПВП).

Блокаторы абсорбции холестерина – Эзетимиб (Эзетрол). Комбинированные: Виторин (Симвастатин + Эзетемиб).

Новой группой гиполипидемических препаратов стали блокаторы абсорбции холестерина, основным представителем которых является эзетимиб. Этот препарат после попадания в тонкую кишку локализуется на границе краевой щетки ворсинок и замедляет всасывание холестерина (в том числе холестерина растительных жиров), что приводит к уменьшению его поступления из кишечника в печень и компенсаторному повышению активности ГМТ-Ко-А-редуктазы, снижению уровня ХС ЛПНП, ТГ и повышению концентрации ХС ЛПВП в плазме крови. После 2-недельного применения эзетимиб снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Препараты этой группы могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинации со статинами или секвестрантами желчных кислот. Доза препарата в этом случае составляет 10 мг 1 раз в день (не позднее, чем за 2 ч до приема секвестранта желчных кислот, или не ранее, чем через 4 ч после него). При одновременном назначении со статинами эзетимиб проявляет аддиктивный эффект (в дозе 10 мг/сутки в комбинации с любым статином он обеспечивает дополнительное снижение ХС ЛПНП на 17-22%). Предполагается, что для успешного снижения уровня ХС ЛПНП и с точки зрения безопасности целесообразнее добавлять эзетимиб к низким и средним дозам статинов, чем использовать одни статины в небезопасных высоких дозах.

Создан комбинированный препарат Виторин (симвастатин + эзетимиб), который может стать одним из наиболее эффективных средств борьбы с атеросклерозом. Однако окончательное суждение об его эф- фективности и безопасности можно будет сделать после проведения широких клинических исследований.

Блокаторы абсорбции холестерина обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты включают головную боль и диспепсические расстройства, при комбинировании со статинами возможно присоединение утомляемости и миалгий.

Антиоксиданты • Пробукол (Фенбутол).

Определенную роль в развитии атеросклероза играет свободнорадикальное окисление липидов. Антиоксидантное действие пробукола защищает липопротеиды от перекисной модификации, снижает их антигенность и подавляет образование «пенистых» клеток в интиме сосудов. Это действие очень важно, т.к. образование «пенистых» клеток идет с образованием свободных радикалов О2. Кроме того, известно, что макрофаги атером продуцируют свободные радикалы, которые приводят к дестабилизации атеросклеротической бляшки. Препарат обладает высокой липофильностью, включается в состав ЛПНП, видоизменяет их и таким образом повышает нерецепторный транспорт ЛПНП в клетки печени. Пробукол увеличивает синтез белка, переносящего эфиры холестерина из клетки. В крови препарат вызывает снижение ХС ЛПНП, но одновременно уменьшает уровень ХС ЛПВП. На уровень ТГ пробукол практически не влияет.

Фармакокинетика. Препарат применяется внутрь во время еды по 500 мг 2 раза в день, желательно с продуктами, содержащими растительное масло. Он плохо всасывается (примерно 20%) из ЖКТ. Максимальная концентрация в крови возникает через несколько часов. Однако следует подчеркнуть, что взаимосвязь между концентрацией пробукола и его анитисклеротическим эффектом отсутствует. Он очень хорошо проникает в разные ткани, где накапливается и продолжает выделяться в кровь после его отмены еще в течение 6 месяцев. Битрансформация в печени происходит незначительно, выводится с мочой в неизмененном и измененном виде. Гипохолестеринемический эффект проявляется не ранее, чем через 2 месяца с момента начала лечения.

Нежелательные эффекты: Удлинение интервала QT на ЭКГ (что создает опасность возникновения тяжелых желудочковых аритмий). Миопатии. Гиперурикемия. Гипергликемия. Тромбоцитопения. Диспесический синдром - диарея, метеоризм, тошнота, боли в животе.

Показания. Применяют как дополнительное средство первичной профилактики гиперлипидемий, возникших у больных у больных с гомозиготной формой наследственной гиперлипидемии, когда практически отсутствуют рецепторы к ЛПНП. В настоящее время применение этого препарата из-за низкой эффективности и серьезных побочных эффектов ограничено.

Препараты, повышающие уровень ЛПВП, препараты эссенциальных фосфолипидов: Липостабил. эссенциале, АполипопротеинА-1 Milano (ЕТС-216).

Перспективным направлением гиполипидемической терапии является создание препаратов, позволяющих повышать уровень ЛПВП в крови, так как даже небольшое повышение концентрации данной фракции липопротеидов способно снизить риск ИБС. Статины, эффективно снижая уровень ХС ЛПНП, слабо влияют на концентрацию ЛПВП, повышая ее лишь на 5-10%. Для фибратов и производных никотиновой кислоты этот показатель не превышает 25%.

Липостабил, как представитель фосфолипидных препаратов, состоит из эссенциальных фосфолипидов, представленных преимущественно полиненасыщенным фосфотидилхолином и полиненасыщенными жирными кислотами (линолевой, линоленовой, олеиновой, арахидоновой). Возможность применения препаратов данной группы основана на их способности солюбилизировать избыток холестерина в биологических мембранах (1 молекула фосфолипида растворяет до 3 молекул холестерина). Основным акцептором экзогенно вводимых фосфолипидов являются ЛПВП, представялющие собой главную антиатерогенную фракцию ЛП в организме. По гиполипидемическому эффекту препарат уступает основным классам гиполипидемических препаратов. Липостабил назначают редко, по 2 капсулы 3 раза в день; курс лечения до 6 месяцев и более.

Фармакодинамика. В состав препаратов входит фосфатидилхолин, который активирует фермент лецитин-холестерин-ацетилтрансферазу (ЛХАТ). Этот энзим переводит свободный холестерин в эфиры холестерина, которые не опасны для развития холестерина. Кроме того, фосфатидилхолин включается в состав ЛПВП, что способствует ускорению транспорта холестерина из мембран эндотелия и тромбоцитов, препятствуя агрегации и адгезии последних.

Эти препараты не снижают уровень холестениа в ЛПНП и не влияют на уровень ТГ крови.

Следует отметить, что эти препараты по составу сложные. Кроме фосфатидилхолина, они содержат разные водорастворимые витамины: никотиновую кислоту (и ее амид), пиридоксин, цианокобаламин, пантотеновую кислоту, а также аденозин-5-монофосфат.

Показания. Применяют в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Их используют с целью улучшения периферического кровообращения и функции печени, особенно у больных диабетом.

Препараты полиненасыщенныхжирных кислот: ω-3-жирные кислоты (Омакор).

Полиненасыщенные жирные кислоты класса (ω-З-ПНЖК)-эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) - незаменимые (эссенциальные) жирные кислоты, оказывающие активное воздействие на липиды плазмы (понижают уровень ЛПОНП), на гемостаз и АД. Гиполипидемическое действие реализуется за счет задержки ω-3-ПНЖК синтеза триглицеридов в печени, поскольку ЭПК и ДГК угнетают этерификацию других жирных кислот. Они снижают уровень ТГ и способствуют уменьшению количества свободных жирных кислот, участвующих в их синтезе (за счет увеличения пероксисом β- окисления жирных кислот). В результате снижается уровень ЛПОНП. У некоторых пациентов с гипертриглицеридемией одновременно повышается уровень ЛПНП. Содержание ЛПВП увеличивается непостоянно и очень незначительно (по влиянию на этот показатель ω-3-ПНЖК значительно уступают препаратам других классов). Во время лечения препаратом снижается синтез тромбоксана А2 и незначительно увеличивается время свертывания крови.

Назначение препаратов ω-3-ПНЖК (1 г/сут) пациентам с ИБС позволяет значительно сократить комбинированный показатель, включающий смертность от всех причин, развитие инфаркта миокарда, а также приступов стенокардии без смертельного исхода. При использовании ω-3-ПНЖК (Омакор) после первичного инфаркта миокарда на 20% снижается общая смертность, на 30% - смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и на 45% - риск внезапной смерти.

Препараты ω-3-ПНЖК рассматриваются в настоящее время как средства вспомогательной терапии для вторичной профилактики после перенесенного инфаркта миокарда, а также при эндогенной гипер- триглицеридемии: тип IV (монотерапия); типы lib/Ill (в комбинации со статинами). Дозы препарата в этом случае составляют 2 г/сут с возможным увеличением до 4 г/сут при недостаточной эффективности.

Цель занятия:

1. Усвоить:

А. Фармакодинамику, фармакокинетику, фармакотоксикодинамику гиполипидемических ЛС:

Классификация:

· Статины: ловастатин (мевакор), симвастатин (зокор), розувастатин, правастатин (липостат), флувастатин (лескол), церивастатин (липобай), аторвастатин (липитор);

· Никотиновая кислота: (витамин РР, ниацин, эндурацин) и ее дериваты (аципимокс, альбетам);

· Фибраты: клофибрат (мисклерон, атромид), безафибрат (безалип, безамидин), гемфиброзил (нормолип, гемпар, гевилон, гемофарм), фенофибрат (липантил), ципрофибрат (липанор);

· Секвестранты желчных кислот: холестирамин (квестран), кванталан, холестипол (холестид), пектин;

· Блокаторы абсорбции холестерина: Эзетимиб (Эзетрол). Комбинированные: Виторин (Симвастатин + Эзетемиб).

· Антиоксиданты: пробукол. Пробукол (липомал);

· Препараты, повышающие уровень ЛПВП: эссенциале, липостабил.

· Препараты полиненасыщенных жирных кислот: ω-3-жирные кислоты (Омакор).

Характеристика препаратов, механизмы действия, нежелательные эффекты. Показания и противопоказания к применению. Взаимозаменяемость и фармакобезопасность.