Липопротеины

ЛП необходимы для транспорта и метаболизма липидов. ЛП — различные по плотности частицы, разделяющиеся при ультрацентрифугировании на отдельные фракции, что лежит в основе их клас­сификации. Поверхностные слои ЛП состоят из нескольких типов аполипопротеинов (табл. 2-3), свободного ХС и фосфолипидов. Внутренняя часть ЛП представлена эфирами ХС, ТГ и жирораствори­мыми витаминами.

Рис. 2-6. Биосинтез холестерина.

Таблица 2-3. Свойства липопротеинов

Липопротеины	Аполипопротеины	Место образования	Переносчик
Хиломикроны	В-48.АI, C-II, Е	Кишечник	Жиров, поступающих с пищей
ЛПОНП	В-100, C-II, Е	Печень	Печёночных триглицеридов и холестерина
ЛПНП	В-100	Образуются из ЛПОНП	ХС
ЛПВП	А-1,А-II	Ткани	Эфиров ХС

Существует несколько путей метаболизм а ЛП, сре­ди которых ведущая роль принадлежит двум. Пер­вый из них участвует в трансформации жиров, аб­сорбированных в кишечнике, а второй — в перера­ботке эндогенных липидов (рис. 2-7). ^и пути имеют общие звенья.

Пищевые жиры всасываются в гонкой кишке и включаются в состав хиломикронов. Последние проникают в кровоток (через грудной лимфати­ческий проток), где ТГ удаляются при участии фермента липопротеинлипазы. ТГ утилизируются или накапливаются в тканях. Остатки хиломикро­нов захватываются печенью, а ХС метаболизиру­ется, включается в состав плазматических мемб­ран либо выводится с жёлчью.

Рис. 2-7. Роль печени и метаболизме липопротеинов. ЛПЛ — липопротеинлипаза, СЖК — свободные жирные кисло­ты, ХС — холестерин, ТГ — триглицериды, ЛПНПр — ре­цепторы ЛПНП (классификация ЛП приведена в табл. 2-3).

При втором пути метаболизма триглицериды включаются в образуемые в печени липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), В крови под действием липопротеинлипазы триглицериды от­щепляются от ЛПОНП. При этом частицы ЛПОНП уменьшаются в размерах и образуют ЛП промежу­точной плотности (ЛППП), а затем — ЛП низкой плотности (ЛПНП), являющиеся основными пе­реносчиками ХС. ЛПНП преимущественно удаля­ются посредством специфических рецепторов на поверхности гепатоцитов. На других клетках так­же имеются подобные рецепторы, играющие важ­ную роль в образовании атеросклеротических бля­шек.

ЛП высокой плотности (ЛПВП) ускоряют уда­ление ХС из тканей. ХС, содержащийся в ЛПВП, захватывается печенью либо включается в состав ЛППП, приводя к образованию зрелых ЛПНП. Удаление ХС из тканей посредством ЛПВП игра­ет важную роль. Высокий уровень ХС ЛПВП в крови предотвращает развитие ишемической бо­лезни сердца. Пути метаболизма ЛПВП пока не установлены.

Большинство аполипопротеинов образуется в печени, часть из них синтезируется также в кишеч­нике. Некоторые аполипопротеины, будучи струк­турным компонентом ЛП, вы полня ют также и дру­гие функции: апо A-I активирует ЛХАТ в плазме, С-II активирует липопротеинлипазу.

Метаболизм липидов при болезнях печени [1]

Холестаз. При холестазе повышается уровень об­щего и свободного ХС в сыворотке. Механизм это­го повышения неизвестен. Тем не менее это не просто следствие задержки ХС, в норме выделяе­мого с жёлчью. По-видимому, в повышении уров­ня холестерина в сыворотке участвуют 4 фактора: заброс ХС из жёлчи в кровоток, повышение обра­зования ХС в печени, снижение активности ЛХАТ, регургитация содержащегося в жёлчи лецитина, что способствует переходу в плазму тканевого холес­терина. В то время как при остром холестазе иног­да отмечается незначительное (в 1,5—2 раза) по­вышение уровня ХС, при хронических заболева­ниях, особенно при послеоперационных стриктурах и первичном билиарном циррозе, этот показатель достигает очень больших значений. При пятикрат­ном повышении уровня ХС в сыворотке отмечает­ся появление кожных ксантом. Недостаточное пи­тание приводит к снижению уровня ХС в сыво­ротке, что объясняет нормальное содержание ХС у части больных с механической обструкцией жёл­чных путей злокачественной опухолью.

Содержание эфиров ХС при холестазе снижается вследствие дефицита ЛХАТ. Уровень ТГ повышает­ся. В сыворотке выявляется аномальный липопроте­ин X, который содержит большое количество свобод­ного ХС и лецитина и при электронно-микроскопи­ческом исследовании имеет вид двухслойных дисков. Изменения эритроцитов при холестазе связаны с на­рушением содержания ХС и ЛП.

Печёночно-клеточное поражение. При повреждении гепатоцитов уровень ТГ в сыворотке повышается в связи с накоплением ЛПНП, которые богаты ТГ. Концентрация эфиров ХС снижена вследствие низ­кой активности фермента ЛХАТ. При циррозе пе­чени уровень общего ХС в сыворотке обычно нор­мальный. Его снижение свидетельствует о наруше­нии питания или декомпенсации цирроза. При жировой печени алкогольной этиологии наряду с увеличением содержания ТГ повышается уровень ЛПОНП. При поражении печени гепатотоксичны­ми препаратами нарушение синтеза апопротеинов приводит к нарушению выведения ТГ с ЛПОНП и развитию в последующем жировой печени.

Анализ крови на содержание в сыворотке эфи­ров ХС, ЛП, липопротеина Х и активность ЛХАТ при обычном обследовании не выполняют. Эти показатели не играют существенной роли в диаг­ностике или оценке функции печени, хотя низкая активность ЛХАТ в раннем периоде после транс­плантации печени может свидетельствовать о на­рушении функции трансплантата [2].

Жёлчные кислоты

Жёлчные кислоты (ЖК) образуются исключи­тельно в печени. Ежедневно 250—500 мг ЖК син­тезируется и теряется с калом. Синтез ЖК регули­руется по механизму отрицательной обратной свя­зи. Из ХС синтезируются первичные ЖК: холевая и хенодезоксихолевая (рис. 2-8). Синтез регулиру­ется количеством ЖК, которые возвращаются в печень в процессе энтерогепатической циркуля­ции. Под действием бактерий кишечника первич­ные ЖК подвергаются 7а-дегидроксилированию с образованием вторичных ЖК: дезоксихолевой и очень незначительного количества литохолевой. Третичные ЖК, в основном урсодезоксихолевая, образуются в печени путём изомеризации вторич­ных ЖК. В жёлчи человека количество тригидроксикислоты (холевой кислоты) приблизительно рав­но сумме концентраций двухдигидроксикислот — хенодезоксихолевой и дезоксихолевой.

ЖК соединяются в печени с аминокислотами глицином или таурином. Это предотвращает их всасывание в жёлчных путях и тонкой кишке, од­нако не предотвращает всасывания в терминаль­ном отделе подвздошной кишки. Сульфатирование и глюкуронирование (являющиеся детоксика­ционными механизмами) могут усиливаться при циррозе или холестазе, при которых в моче и жёл­чи обнаруживают избыток этих конъюгатов [11]. Бактерии могут гидролизовать соли ЖК на ЖК и глицин или таурин.

Соли ЖК экскретируются в жёлчные канальцы против большого градиента концентрации между гепатоцитами и жёлчью. Экскреция частично за­висит от величины внутриклеточного отрицатель­ного потенциала, который приблизительно равен 35 мВ и обеспечивает потенциалзависимую уско­ренную диффузию, а также от опосредованного переносчиком (гликопротеином с молекулярной массой 100 кДа) процесса диффузии [7, 9]. Соли ЖК проникают в мицеллы и пузырьки, соединя­ясь с ХС и фосфолипидами. В верхних отделах тонкой кишки мицеллы солей ЖК, довольно круп­ные по размеру, обладают гидрофильными свой­ствами, что препятствует их абсорбции. Они уча­ствуют в переваривании и всасывании липидов. В терминальном отделе подвздошной кишки и про­ксимальной части толстой кишки происходит вса­сывание ЖК, причём в подвздошной кишке всасы­вание происходит путём активного транспорта. Пассивная диффузия неионизированных ЖК про­исходит на всём протяжении кишечника и являет­ся наиболее эффективной в отношении неконъю­гированных дигидрокси-ЖК. Пероральный приём урсодезоксихолевой кислоты нарушает всасывание

Рис. 2-8. Синтез первичных и вторичных ЖК из холестерина. А — расщепление боковой цепи (участка протяжённостью от С27 стероида до С24 карбоксильной кислоты) путём окисления; Б — 7а-дегидроксилирование кишечными бактериями (стрелки указывают место конъюгации с глицином или таурином).

Рис. 2-9. Энтерогепатическая циркуляция ЖК в норме и при холестазе.

хенодезоксихолевой и холевой кислот в тонкой кишке [10].

Абсорбированные соли ЖК попадают в систе­му воротной вены и в печень, где интенсивно зах­ватываются гепатоцитами. Этот процесс проис­ходит благодаря функционированию содруже­ственной системы транспорта молекул через синусоидальную мембрану, основанной на гра­диенте Na⁺. В этом процессе участвуют также ионы С1^–. Наиболее гидрофобные ЖК (несвязан­ные моно- и дигидрокси жёлчные кислоты), ве­роятно, проникают в гепатоцит путём простой диффузии (по механизму «флип-флоп») через липидную мембрану. Остаётся неясным механизм транспорта Ж К через гепатоцит от синусоидов к жёлчным канальцам. В этом процессе участвуют связывающие ЖК цитоплазматические белки, например За-гидроксистероиддегидрогеназа [12]. Роль микротрубочек неизвестна. Везикулы уча­ствуют в переносе ЖК лишь при высокой кон­центрации последних [2[. ЖК повторно конъюгируются и вновь выделяются в жёлчь. Литохолевая кислота повторно не экскретируется.

Описанная энтерогепатическая циркуляция ЖК происходит от 2 до 15 раз в сутки (рис. 2-9). Аб­сорбционная способность различных ЖК, как и скорость их синтеза и обмена, неодинакова.

При холестазе ЖК экскретируются с мочой пу­тём активного транспорта и пассивной диффузии. ЖК сульфатируются, образующиеся конъюгаты ак­тивно секретируются почечными канальцами [13].