Классификация побочных реакций и осложнений медикаментозной терапии

Медикаментозные осложнения издавна привлекали внимание многих клиницистов. А. Филомафитский (1836) предложил первую классификацию, в которой выделял 3 вида идиосинкразии: антипатию – вследствие необыч­но сильного действия лекарственного вещества, гетеропатию, обусловленную противоестественным отношением наружных явлений к общему закону возбуждаемости, и апатию, когда необыкновенные влияния не приводят в действие возбуждаемость. Эта классификация в настоя­щее время представляет лишь историческую ценность.

Целенаправленное и интенсивное изучение побочного действия лекарственных веществ началось полвека лет тому назад, когда в армейских подразделениях США в 1952 г. было зарегистрировано много случаев апластической анемии, связанных с профилактическими применениями левомицетина. В 1967 г. был создан Международный центр Всемирного общества здравоохранения по контро­лю побочного действия лекарственных веществ, коорди­нирующий работу национальных центров. В США при Министерстве здравоохранения, образования и социаль­ного обеспечения в составе Управления по пищевым и ле­карственным продуктам создано Бюро лекарств, в состав которого входят Секция координации научных исследо­ваний по побочному действию лекарств и Центр инфор­мации о побочном действии лекарств.

В литературе до сих пор нет единого подхода к патогенетической сути медикаментозных осложнений, в силу чего нет общепринятого определения этого вида патоло­гии. Существует много классификаций побочных реакций лекарственных средств и осложнений фармакотерапии. Однако ни одна из них не является совершенной. Осложнения при медикаментозной терапии описы­вают под названиями «лекарственная болезнь», «побочное действие лекарств», «сверхчувствительность», «лекар­ственная аллергия», «идиосинкразия» и т. д. Но каж­дое из этих названий не охватывает всей полноты патогенеза медикаментозных осложнений, ука­зывая лишь на аллергическую, токсическую, токсико-аллергическую природу осложнений или на необычную реакцию данного человека на некоторые лекарственные препараты. Попытка сузить название до самостоятельной нозологии также едва ли оправдана. Любая болезнь, любая самостоятельная но­зологическая форма прежде всего имеет этиологический фактор или хотя бы единство патогенетических проявле­ний, т. е. единый механизм развития патологического процесса, что не характерно для медикаментозных осложнений. Каждому лекарственному препарату присущ свой механизм развития побочных реакций и свои клини­ческие проявления осложнений. Бесспорно, организм человека не может отвечать своеобразием реакций на каждый конкретный патоген из большого числа возбудителей заболеваний (мы придерживаемся точки зрения, что все так называемые соматические заболевания обусловлены возбудителями, пока не для всех установленными), имеются синдромные реакции. Это и дает возмож­ность классифицировать многие болезни преимущественно по ведущим синдромам, разрабатывать синдромную дифференциальную диагностику и посиндромную терапию. Очевидно, в случае отрицательного действия лекарственных препаратов на организм не надо искать каких-то обобщающих терминов их названий, достаточно принять, что нежелательные влияния лекарств на организм являются побочными, а их крайние проявления, требующие подчас интенсивной терапии — медикаментозными осложне­ниями.

Термин «лекарственная болезнь» был впервые предложен в 1901 году отечественным ученым Е.А.Аркиным, обратившим внимание на то, что при втирании серно-ртутной мази у больного одновременно с сыпью появились тяжелые признаки поражения общего характера типа анорексии, астении, лихорадки, диспепсических расстройств. На основании этих клинических проявлений автор высказал мнение, что это болезнь, вызванная лекарственным веществом и в ней сыпь играет роль лишь внешнего проявления.

Клиницисты, придерживающиеся точки зрения лекарственной болезни, как самостоятельной нозологической формы аллергической природы, выделяют:

I. Острые формы:

анафилактический шок

бронхиальная астма

острая гемолитическая анемия

отек Квинке

вазомоторный ринит

II. Затяжные формы:

сывороточная болезнь

лекарственные васкулиты

синдром Лайелла и др.

По тяжести течения различают 3 степени

– легкая (зуд, отек Квинке, крапивница) симптомы исчезают через 3 дня после назначения антигистаминных препаратов

– средней тяжести (крапивница, экзематозный дерматит, многоформная эритема, лихорадка до 39, поли- или моноартрит, токсико-аллергический миокардит). Симптомы исчезают через 4-5 дней, но требуют назначения глюкокортикоидов в средний дозах 20-40 мг.

– тяжелая форма проявляется анафилактическим шоком, эксфолиативным дерматитом, синдромом Лайелла, присоединяются поражения внутренних органов (миокардит с расстройствами ритма, нефротический синдром). Все симптомы исчезают через 7–10 дней после сочетанного назначения не только глюкокортикоидов, но и иммуномодуляторов, антигистаминных. препаратов.

Нозологическую очерченность лекарственной болезни в нашей стране обосновал Е.М. Тареев (1956). Однако, до сих пор продолжается обсуждение о правомочности применения термина «лекарственная болезнь» и его сути. Так, А.Д. Адо (1970,1978), К.В.Бунин (1977) предлагали термином «лекарственная болезнь» обозначать всю группу нежелательных последствий активной лекарственной терапии, т.е. использовать его в качестве группового, а не нозологического понятия.

Термин «побочные действия лекарств» включает нежелательное действие лекарственного препарата, обусловленное его структурой и свойствами, которые он оказывает на организм наряду с основными его действиями.

Понятие «токсические эффекты лекарств» подразумевает реакции, обусловленные передозировкой, ускоренным насыщением организма, быстрым введением средних и даже минимальных доз, недостаточной функцией органов выделения или нарушением процессов обезвреживания их в организме, например, при первичной печеночной недостаточности.

Индивидуальная непереносимость лекарств характеризуется необычной повышенной реакции организма на обычные дозы лекарств, не дающие каких либо реакций у большинства людей. К индивидуальной непереносимости относятся идиосинкразия и аллергическая реакция.

Идиосинкразия является генетически обусловленной необычной реакцией организма на данное лекарство при первом его приеме. В основе идиосинкразии лежит недостаточное количество или низкая активность ферментов. Например, недостаток фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в ответ на прием таких лекарств, как сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, пиразалоновые, антибиотики, приводит к развитию гемолитической анемии.

М. Д. Машковский (1947) все проявления лекарствен­ной болезни подразделял на:

1) побочные явления, вы­званные действием вещества на макроорганизм – неспецифическое действие, сенсибилизирующее действие, Идиосинкразические явления;

2) побочные явления, вы­званные действием вещества на микроорганизм – герме­тическое (провоцирующее) действие, тормозящее дейст­вие на кишечную флору.

По мере накопления литературных данных и практи­ческого опыта классификации становятся все сложнее, охватывая многие стороны патогенеза и патоморфологических изменений при них. А. Ф. Билибин (1958) предложил клас­сификацию, в которой выделены четыре группы проявле­ний: аллергические реакции, токсические реакции, специ­фические эндотоксические реакции, суперинфекция и дисбактериоз. Однако токсические и эндотоксические реакции в настоящее время многими авторами рассмат­риваются как факторы, усиливающие аллергическое дей­ствие препаратов, следовательно, они не всегда могут рассматриваться как отдельные проявления лекарствен­ной болезни.

П. И. Шамарин (1966) уже расширяет класси­фикацию отрицательного действия лекарственной тера­пии, в которой выделил:

а) прямые токсические явления (передозировка, идиосинкразия, фармакологическое действие препаратов, применяемых в терапевтических дозах);

б) косвенные побочные явления химиотерапевтического действия – реакции Яриш-Герксгеймера, измене­ния в течение болезни, связанные с неравномерным рас­пределением лекарства в организме, изменения, связан­ные с подавлением иммунобиологических реакций, дисбактериоз и суперинфекция (лекарственная устойчи­вость возбудителя и его «зависимость»);

в) аллергиче­ские реакции – повышенная чувствительность и сверх­чувствительность организма при повторном применении лекарства вследствие сенсибилизации;

г) смешанные по­бочные реакции.

Автор устранил ряд недостатков, присущих предыдущим классификациям, однако им использован термин «косвенные побочные явления», к ко­торым, в частности, относятся дисбактериоз и суперинфекция, что снижает оценку этих реакций, являющихся нередко ведущими в проявлениях лекарственной бо­лезни.

Н. Кудрин в 1968 г на 1 Международном симпозиуме по побочным действиям лекарственных препаратов все медикаментозные осложнения делят на следующие группы:

– истинно побочные действия лекарственных препаратов;

– токсические эффекты лекарственных препарат;

– осложнения, связанные с внезапной отменой лекарственного препарат;

– индивидуальная непереносимость лекарственного препарат.

L. Clugg (1971) выделяет следующие группы лекар­ственных патологических реакций:

1) легкие лекарствен­ные реакции, не требующие специальной терапии и не удлиняющие сроков пребывания больного в стационаре;

2) реакции средней выраженности, требующие специаль­ной терапии, продолжительность пребывания в стациона­ре удлиняется;

3) тяжелые реакции, угрожающие жизни больного и

4) смертельные реакции.

С практической точки зрения определенный интерес представляет классификация медикаментозных осложнений, разработанная I. Goldiwani и соавт. (1971), хотя в ней отмечаются некоторая неопре­деленность отдельных понятий и условность термино­логии:

1. Нарушение защитных механизмов:

а) снижение со­противляемости к инфекциям;

б) аллергические реакции (анафилактический шок, агранулоцитопения, тромбоцитопения, гемолиз, повышенная фоточувствительность ко­жи и слизистых симптоматическая красная волчанка;

в) привыкание и толерантность;

г) нарушение течения воспалительного и репаративного процессов.

2. Расстройства, связанные с клеточными нарушения­ми: холестатические гепатиты, цитолитические гепатиты, некротический почечный васкулит, острый интерстициальный нефрит, медикаментозные нефрозы.

3. Недостаточность или нарушение баланса жизненно важных средств.

4. Генетические расстройства и нарушения развития.

5. Медикаментозный канцерогенез.

6. Нарушение экологии микробов.

Но едва ли привыкание и толерантность можно объяс­нить только нарушением защитных механизмов. Класси­фикация не конкретизирует также понятие «недостаточ­ность или нарушение баланса жизненно важных средств».

Ю. К. Купчинскас с соавт. (1972) описывают следую­щие группы осложнений лекарственной терапии:

– аллер­гические реакции (немедленного и замедленного типа);

– токсико-метаболические осложнения экзогенного и эндо­генного происхождения, возникающие при совместном назначении нескольких лекарств; инфекционные ослож­нения вследствие нарушения иммунитета и возникнове­ния устойчивых к антибиотикам штаммов микробов;

– неврогенные осложнения, вызванные прекращением дачи лекарств (синдромом отмены и абстиненции). Авторы подчеркивают ведущую роль в патогенезе осложнений лекарственной терапии аллергических и инфекционных (дисбактериоз) проявлений, однако наряду с этим выде­ляется ряд факторов, не являющихся ведущими в патоге­незе, играющих роль косвенных (предрасполагающих), что усложняет классификацию.

Представляет больше теоретический интерес, чем практическую значимость довольно детализированная классификация Американской фармацевтической ассо­циации, предусматривающая две формы взаимодействия лекарств:

1. Взаимодействие лекарств in vitro: химическое взаи­модействие, физическое взаимодействие.

2. Взаимодей­ствие лекарств in vivo: реакции взаимодействия лекарств, обусловленные нарушением их всасывания (увеличение или уменьшение скорости всасывания, увеличение или уменьшение общего количества всосавшегося лекарства):

– реакции, обусловленные нарушением метаболизма (фер­ментативная индукция, угнетение метаболизма лекарств);.

– реакции взаимодействия лекарств, обусловленные нару­шением их выделения (нарушение транспорта из канальцев почек, изменение рН мочи); реакции, вызванные на­рушением их распределения в организме (связывание с белками плазмы, связывание с тканями, изменение объема распределения); реакции, обусловленные нару­шениями в точках взаимодействия лекарств (конкурент­ные взаимоотношения и реакции, блокада рецепторов, влияние на различные биологические системы).

Н. М. Грачева (1978) предложила классификацию, в которой также выделяются две формы:

I. Аллергическая форма со следующими клинически­ми проявлениями реакций немедленного типа: анафилак­тический шок, отек Квинке, крапивница. Реакции замед­ленного типа: 1) с преимущественным поражением кожи и слизистых: а) медикаментозный дерматит, б) эксфолиатный дерматит (синдром Лайелла), в) сыворо­точная болезнь; 2) с преимущественным поражением внутренних органов: сердца (аллергические миокарди­ты), сосудов (геморрагический васкулит), легких (брон­хиальная астма, эозинофильная пневмония и др.), печени (аллергические гепатиты), центральной нервной системы (менинго-энцефалиты), органов кроветворения (агранулоцитозы и др.); 3) системные типы реактивных ретикулезов; 4) системные типы реактивных коллагенозов; 5) эндотоксические реакции.

II. Дисбактериоз и эндогенные инфекции: 1) латент­ная форма; 2) локальная с поражением слизистых обо­лочек, кожи и внутренних органов; 3) дисбактериоз, про­текающий с бактериемией; 4) дисбактериоз, протекающий с бактериемией и наличием очагов эндоинфекции; 5) дис­бактериоз, протекающий с четко выраженными септико-пиемическими очагами.

Классификация предусматривает лишь часть медика­ментозных осложнений, развивающихся в стационаре или в ближайшее время после отмены препарата. А меж­ду тем в группе осложнений исключительную значимость имеют отрицательные эффекты лекарственных препара­тов на плод матери, применяющей медикаменты во время беременности, а также лекарственный канцерогенез. В классификации не предусмотрены токсические влияния лекарственных средств, рассматриваются лишь аллерги­ческие реакции и дисбактериоз.

В справочнике Харрисона (1999) выделяются следующие варианты клинических проявлений неблагоприятного действия лекарственных средств (табл. 1)

Клинические проявления неблагоприятных реакций на лекарственные средства

I. Системные проявления	II. Эндокринные проявления
Анафилаксия Ангионевротический отек Индуцированная медикаментами СКВ Лихорадка Гиперпирексия Сывороточная болезнь	Синдром, сходный с болезнью Аддисона Галакторея (иногда аменорея) Гинекомастия Нарушение полового влечения и потенции Нарушение функции щитовидной железы
III. нарушение обмена веществ	IV. Дерматологические проявления
Гипербилирубинемия Гипергликемия Гипогликемия Гиперкалиемия Гипокалиемия Гиперурикемия Гипонатриемия Метаболический ацидоз	Угри Алопеция Экзема Полиморфная эритема или синдром Стивенса-Джонсона Узловая эритема Эксфолиативный дерматит Стойкая лекарственная сыпь Гиперпигментация Лихеноидные высыпания Фотодерматиты Пурпура Неспецифическая сыпь Некроз кожи Эпидермальный токсический некролиз Крапивница
V. Гематологические проявления	VI. Сердечно-сосудистые проявления
Агранулоцитоз Нарушение свертывания или гипотромбинемия Эозинофилия Гемолитическая анемия Лейкоцитоз Мегалобластическая анемия Панцитопения (апластическая анемия Изолированная аплазия эритроцитарного ростка Тромбоцитопения	Обострение стенокардии Аритмии Атриовентрикулярная блокада Кардиомиопатия Задержка жидкости в организме Артериальная гипотензия Артериальная гипертензия Перикардит Тромбоэмболия
VII. Проявления со стороны дыхательной системы	VIII. Желудочно-кишечные проявления
Обструкция дыхательных путей Кашель Отек легких Инфильтраты в легких	Холестатическая желтуха Запор или кишечная непроходимость Диарея или колит Диффузная гепатоцеллюлярная недостаточность Изъязвления кишечника Нарушения всасывания Тошнота или рвота Изменения в полости рта: гиперплазия десен воспаление слюнных желез нарушение вкуса изъязвления Панкреатит Язва желудка или желудочное кровотечение
IX. Поражения почек и мочевыделительной системы	X. Неврологические проявления
Дисфункция мочевого пузыря Камнеобразование Нарушение концентрационной способности почек с полиурией (или нефрогенный несахарный диабет) Геморрагический цистит Интерстициальный нефрит Нефропатии Нефротический синдром Обструктивная уропатия Почечная дисфункция Почечный канальцевый ацидоз Канальцевый некроз почки	Обострение миастении Экстрапирамидные расстройства Головная боль Периферическая невропатия Псевдоопухоль головного мозга (или внутричерепная гипертензия) Судороги Инсульт
XI. Глазные проявления	XII. Психическе расстройства
Катаракта Нарушение восприятия цвета Отек роговицы Помутнение роговицы Глаукома Неврит зрительного нерва Ретинопатия	Делирий или спутанность сознания Депрессия Сонливость Галлюцинаторные состояния Гипомания, мания или возбуждение Реакции параноидные или шизофреноподобные Расстройства сна
XIII. Скелетно-мышечные нарушения	XIV. Болезни уха
Поражения костей Миопатия или миалгия Миозит	Глухость Вестибулярные нарушения

В литературе приводится аналогичный, несколько добавленный вариант побочного действия лекарственных средств: