2015-06-14
1085
| Этап | Явление | Агент или реакция |
| I | Генетическая предрасположенность | · – Реализуется менее чем у половины однояйцевых близнецов (2–5 % сибсов) – Антиены HLA, особенно класса II (DR3, DR4 или их сочетание — риск СД 1 типа возрастает многократно; DR1, DR8, DR9, DR10 — риск менее выражен) |
| II | Гипотетический фактор (действие факторов внешней среды) | – Вирусная инфекция, химические факторы, характер питания, стресс (установлены у 60 %) — инициация иммунных процессов |
| III | Иммунные наруше-ния при сохранении нормальной секреции инсулина (активация аутоиммуного процесса) | – Определяются иммунологические маркеры СД 1 типа: аутоантитела к антигенам β-клеток (ICA), инсулину (IAA), глутаматдекарбоксилазе (GAD), тирозинфосфатазе островковых клеток (IA2α IA2β) – Отмечается уменьшение количества β-клеток, отсутствуей 1-я фаза секреции инсулина |
| IV | Выраженные иммун-ные нарушения (иммун- ная атака на β-клетки) | – Развитие «инсулита» вследствие прогрессирующего снижения секреции инсулина при нормальном уровне глюкозы в плазме крови (НТГ) |
| V | Клиническая манифестация СД | – Развивается после разрушения > 90 % массы β-клеток |
| VI | Полная деструкция β-клеток | – Абсолютный дефицит инсулина (отсутствует базальный уровень С-пептида) |
Общепризнанным считается положение о том, что наибольший вклад в развитие СД 1 типа вносят антигены главного комплекса гистосовместимости — Нuman Leukocytes Antigens (HLA), кодирующие их гены локализованы на коротком плече 6-ой хромосомы и включающие 3 основных класса генов. Антигены HLA I класса кодируются в основном генами А, В, С, D, E, F, G — экспрессируются на всех ядерных клетках, ограничивают активацию Т-лимфоцитов цитотоксического пула. Антигены HLA II класса кодируются генами DR, DQ, DN, DO, DP (DP, DQ, DR расположены в локусе IDDM1) и экспрессируются в основном на антигенпрезентирущих клетках (макрофагах, В-лимфоцитах и активированных Т-лимфоцитах). Антиген презентируется Т-хелперам в комплексе с антигенами и в дальнейшем через посредство Т-клеточного рецептора происходит распознавание антигенов и инициируется иммунный ответ. Гены класса II связаны с запуском аутоиммунных процессов при СД 1 типа (максимальная значимость с локусом IDDM1) и у 95% пациентов с СД 1 типа европеоидной расы имеются HLA — DR 3 и/или DR4 антигены, еще большая связь имеется с рядом антигенов DQ. Существует защитный гаплотип — DR2, DQА1-0102, DQВ1-0602, препятствующий развитию СД 1 типа и даже при наличии специфических аутоантител, в тоже время у данных пациентов имеется высокий риск развития рассеянного склероза.
|
|
|
СД 1 типа является в генетическом плане полигенным заболеванием, и разные гены отвечают за разные стадии развития заболевания (генерализацию аутоиммунного ответа, инициацию цитотоксичности, конечную деструкцию β-клеток). Практическая значимость этих данных состоит в возможности выделения групп риска по развитию СД 1 типа на основании HLA-типирования уже с момента рождения ребенка для последующего мониторинга и проведения профилактических мероприятий.
|
|
|
Диагностируется СД 1 типа у 30–50% монозиготных близнецов, в тоже время у остальных отсутствует данное заболевание, что свидетельствует о значимой роли факторов внешней среды (аутоиммунные процессы, вирусные заболевания, воздействие токсических веществ) в развитии данного нарушения углеводного обмена. В развитии СД 1 типа доказана роль различных факторов внешней среды, среди которых отмечается влияние: географической широты проживания (тенденцией нарастания к северу от экватора) и инсоляции (выше для жителей с ограниченной инсоляцией — связывают с дефицитом витамина Д, который не только регулирует кальциевый гомеостаз но и служит активным иммуномодулятором); β-цитотропных вирусов: Коксаки (серогруппа В4), ветряной оспы, эпидемического паротита, кори, коревой краснухи, цитомегаловируса; вакцинации; типа вскармливания (грудное, коровье молоко); токсических веществ (соединения нитрозомочевины, нитро- и аминосодержащие вещества), стрептозотоцина, диазоксида, аллоксана и других.
В качестве инициирующих факторов внешней среды предполагалось влияние различных инфекционных заболеваний, особенно вызываемых β-цитотропными вирусами. Возможные механизмы инициации аутоиммунных процессов вирусной инфекцией: молекулярная мимикрия, то есть генерация под воздействием вирусов антивирусных специфических Т-клеток, перекрестно-реагирующих с антигенами β-клеток («Bystander T-cell proliferation»). В последнее время установлено, что только вирус коревой краснухи и энтеровирус имеют «жесткую» ассоциацию с СД 1 типа (особенно при внутриутробном поражении). Вирусы Коксаки В, эпидемического паротита, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы, ретровирус и ротавирус реже ассоциируются с СД 1 типа.
Эмоциональный или физический стресс зачастую предшествует клинической манифестации СД 1 типа. Причиной этого выступают контринсулярные гормоны, характерные для стресса: катехоламины, глюкагон, кортизол, гормон роста. Эти гормоны повышают уровень глюкозы крови и ингибируют выработку инсулина. Становится ясным, что именно эти эффекты стресса, при наличии скрыто формирующегося диабета с относительной недостаточностью инсулина, вызывают клиническую манифестацию СД 1 типа.
Таким образом, инициация аутоагрессии при СД 1 типа — сложный полифакторный процесс. В настоящее время течение иммунных процессов, приводящих к развитию СД 1 типа, представляется следующим образом: в результате воздействия одного или нескольких вышеуказанных инициирующих факторов происходит поломка иммунологической толерантности и запуск аутоагрессивной иммунологической реакции. Срыв иммунологической толерантности может происходить на уровне центральной толерантности — в результате дефекта «негативной селекции» аутореактивных клонов в тимусе и недостаточной дифференциации регуляторных клеток, а также на уровне периферической толерантности как следствие дефекта анергии Т-клеток на аутоантигены (см. рисунок).
