Андрогены

Органы, непосредственно связанные с появлением вторичных половых признаков, состоят из клеток, необходимых для размножения. К таким органам относятся яички, вырабатывающие сперму у мужчин, и яичники, вырабатывающие яйцеклетки у женщин. Эти железы объединяются термином «гонады» («порождающие», греч.), хотя чаще их называют половыми железами. Связь между гонадами и изменениями, связанными с созреванием представляется настолько логичной, что се можно принять без доказательств.

Когда-то, на заре истории, пастухи, вероятно сначала в результате случайных наблюдений, заметили, что самцы, которым вскоре после рождения удаляли тестикулы (кастрировали), доживали до взрослого состояния, но выглядели совершенно не так, как особи, сохранившие половые железы. Кастрированные животные не были способны к оплодотворению и не проявляли никакого интереса к половой активности. Кроме того, такие животные становились менее агрессивными, и их было гораздо легче заставить работать, чем некастрированных самцов. После кастрации самый свирепый бык превращался в кроткое, смирное животное, необузданный жеребец становился терпеливым мерином, а самый жилистый петух - жирным каплуном.

Увы, было бы наивно полагать, что ту же операцию не применяли к людям. Кастрированные мужчины, евнухи («стерегущие ложе», греч.), назывались так потому, что их главной обязанностью было охранять гаремы состоятельных людей, а кастрировали несчастных, чтобы они не смогли воспользоваться выгодами своего столь завидного положения.

Если кастрация выполняется в раннем детстве, перед появлением вторичных половых признаков, то они не развиваются. У евнухов не росла борода, хотя на голове волосяной покров сохранялся, и, более того, евнухи не лысели. (Облысение у мужчин является отчасти вторичным половым признаком и имеет отношение к концентрации половых гормонов в крови, хотя для того, чтобы быть полноценным мужчиной, не обязательно становиться лысым.)

У евнухов остается маленькой гортань, поэтому голос их навсегда остается по-женски высоким. В христианскую эпоху, когда полигамия и гаремы ушли в прошлое, евнухи начали цениться за свои голосовые данные. Они могли петь сопрано. Такт певцы (их так и называли - кастратами) высоко ценились в дни становления оперного искусства. Кастраты пели в хорах. Только в 1878 году римский папа Лев XIII запретил этот бесчеловечный способ пополнения папской капеллы.

Жир на теле евнухов распределяется по женскому типу. У них нет полового влечения, и развиваются (возможно, это было так в связи с работой в гаремах) личностные черты, характерные для женщин. Однако интеллект у евнухов не страдает. В исторической литературе приводится масса примеров злокозненности евнухов и их склонности к участию в придворных интригах. По крайней мере доподлинно известно, что один евнух, византийский полководец Нарсес, был способным государственным деятелем и умелым военачальником, разбившим высадившихся в Италии готов и франков. В конце XIX и в начале XX века химики начали работать с экстрактами яичек и выяснили, что «ведение их кастрированным животным предупреждает развитие эффектов кастрации. У каплунов отрастал царственный гребень полноценного петуха.

По мере накопления знаний стало ясно, что тестикулы (мужские половые железы), кроме выработки клеток спермы, вырабатывают также гормоны, вызывающие появление вторичных половых признаков. Эти гормоны были названы андрогенами («порождающие мужчин», греч.). Их также можно называть тестикулярными гормонами, или мужскими половыми гормонами.

В начале 30-х годов было показано, что вещества, обладающие андрогенными свойствами, являются стероидами. Это было достигнуто благодаря работам германского химика Адольфа Бутенандта, который в результате разделил Нобелевскую премию 1939 года со швейцарским химиком

югославского происхождения Леопольдом Ружичкой, который также работал в этой области. (Нацистское правительство запретило Бутсиандту получить премию, и он получил ее лишь в 1949 году, после войны, которую ему, в отличие от нацистского правительства, удалось благополучно пережить.) Известны два андрогена - андростерон и тестостерон.

Андрогены отличаются от других стероидов, о которых уже шла речь в книге, тем, что у них вообще отсутствует углеродная цепь, присоединенная к 17-му атому углерода стероидного ядра. (Вы, вероятно, еще помните, что у холестерола к этому атому присоединена цепь из восьми атомов углерода, у желчных кислот - из пяти, а у кортикидов - из двух атомов углерода.) Андрогены оказывают эффект, в чем-то схожий с эффектом гормона роста, так как они тоже стимулируют вчлючение аминокислот в растущие белки. Однако есть и разница.

Гормон роста оказывает свое действие во всем организме, а андрогены избирательно, преимущественно в местах, так или иначе связанных с органами, вовлеченными в процессы размножения и формирования вторичных половых признаков. Надо, правда, сказать, что они не лишены общего влияния на организм. До наступления полового созревания девочки и мальчики мало отличаются ростом и весом, но после его наступления мальчики иод воздействием мужских половых гормонов приобретают больший рост, вес мышечную массу, нежели девочки.

Тестостерон в десять раз активнее андростерона; это означает, что тот же эффект он производит в дозе в десять раз меньшей. В природе не существует андрогенов более активных, чем тестостерон, но такой гормон был синтезирован в лаборатории. Он называется метилтестостерон. Он отличается Iот природного гормона тем, что в его молекуле к 17-му атому углерода, кроме уже существующей гидроксильной группы, присоединяют одноуглеродную метильную группу (-СН₃).

Оказалось возможным также создать синтетические андрогены, сохраняющие свойство стимулировать синтез белка, но не оказывающие маскулинизирующего воздействия. Примером такого соединения является 19-нортестостерон, отличающийся от естественного тестостерона отсутствием углерода в положении 19.

ЭСТРОГЕНЫ

Приблизительно и то же время, когда изучались гормоны, вырабатываемые мужскими половыми железами, ученым удалось выделить гормоны, продуцируемые яичниками. Так как яичники надежно спрятаны в полость малого таза, то их удаление было трудной задачей для древнего человека. Удалить выставленные наружу яички было несравненно легче, поэтому кастрировали исключительно самцов. При проведении опытов на животных было показано, что в результате удаления яичников у молодых самок у них не развиваются вторичные половые признаки. Не осталось никаких сомнений, что яичники вырабатывают женские (или оварильные) гормоны, похожие по структуре на андрогены мужских особей.

Экстракты яичников, введенные самкам крыс, стимулировали у них половую активность. Обычно такая активация происходит периодически, во время течки, которая по-латыни называется estrus. Поэтому женские половые гормоны были названы эстрогенами («порождающими течку», греч.). Большинство гормонов, продуцируемых яичниками, имеет в своем корне буквосочетание «-эстр-». (Андрогены и эстрогены вместе называются половыми гормонами.)

Эстрогены отличаются от андрогеиов в основном тем, что в кольце А стероидиого ядра (расположенного в нижней левой части формулы) содержится три двойные связи.

Такое кольцо на химическом языке называется бензольным. Атом углерода в десятом положении, который вы видите в формуле, не имеет ни одной свободной валентной связи. Одна связывает его с углеродом, две с углеро-дом-5 и одна с углеродом-9. Не остается свободной валентности для присоединения углерода-19, который отсутствует в молекуле эстрогенов. У 19-нор-тестостерона тоже отсутствует углерод-19, но это соединение не является эстрогеном, потому что в его кольце А отсутствуют три двойные связи.

Одним из наиболее полно изученных эстрогенов является эстрон, формула которого приведена ниже:

Два других эстрогена - эстрадиол (у которого оба атома кислорода присутствуют в молекуле в виде гидроксильиых групп) и эстриол (у которого в молекуле имеется третий атом кислорода, присоединенный к углероду-16).

Так же как и в случае с андрогенами, самыми мощными эстрогенами являются их синтетические производные. Так, например, существует соединение 17-этинилэстрадиол, в котором к атому углерода-17, помимо гидроксильной группы, присоединена цепь из двух атомов углерода. Эта цепь 1 содержит тройную связь. Такая группа называется этинильной, поэтому весь синтезированный эстроген был назван этинилэстрадиолом. При приеме внутрь этинилэстрадиол оказывает в десять раз более мощное воздействие, чем его естественный аналог.

Другим синтетическим веществом этой группы является стильбэстрол, названный так потому, что в его молекуле содержится группа, которая называется стильбеном. Это не такой мощный эстроген, как этинилэстрадиол, но и он обладает в три - пять раз более мощным действием, чем естественные гормоны. Стильбэстрол является необычным соединением, так как не является стероидом. Это очень полезное свойство, так как стильбен гораздо; легче синтезировать, чем стероид. Поэтому стильбэстрол дешевле и доступнее, чем естественные гормоны или синтетические стероидные эстрогены.

Эстрогены и андрогены весьма сходны по химическому строению. Например, молекула эстрона отличается от молекулы андростерона только наличием трех двойных связей и отсутствием атома углерода-19. Из-за такой схожести в строении возникает соблазн считать, что гормоны этих двух групп оказывают па организм сходное действие. (Во всяком случае, этого требует здравый смысл.) Однако в биологических системах часто случается так, что какое-то соединение, похожее на другое соединение, ингибирует (подавляет) его действие, так как связывается с теми же ферментами Фермент ловится на удочку схожести и принимает ложный субстрат за настоящий и связывается с ним. Таким образом нормальная работа фермента будет блокирована из-за незначительной разницы в строении субстратов. Такое подавление называется в биологии конкурентным ннгибиронанием.

Половые гормоны двух групп, вполне возможно, настолько похожи по строению, что могут конкурировать между собой за одни и те же места связывания па клеточных мембранах. Ход обменных процессов может радикально измениться и пойти в любом направлении, в зависимости от того, какая группа гормонов выиграла конкурентную борьбу за места связывания.

Эффекты эстрогенов и андрогенов противоположны, и при добавлении гормонов одной группы настолько же уменьшается действие гормонов другой группы. Например, введение эстрогенов петуху превращает его в каплуна точно так же, как и кастрация. Точно так же введение андрогенов самке вызовет такой же эффект, как овариэктомия (удаление яичников). Эти соединения оказались полезными при лечении целого ряда заболеваний, поражающих ткани наиболее чувствительные к воздействию половых гормонов. Например, эстрогены нашли применение в лечении рака предстательной железы. Андрогены стимулируют рост предстательной железы, а эстрогены его подавляют, иногда даже в случаях злокачественного роста.

Андрогены и эстрогены настолько похожи друг па друга, что было бы не логично думать, что орган, который способен продуцировать андрогены, не сможет вырабатывать эстрогены, и наоборот. Действительно, выяснилось, что тестикулы и яичники вырабатывают гормоны обеих групп. Самец является самцом не потому, что его половые железы вырабатывают только андрогены, а потому, что они вырабатывают преимущественно апдрогены. То же самое верно и в отношении самок и эстрогенов. Мужские признаки являются следствием не только увеличения продукции андрогенов, но и повышенного выведения из организма эстрогенов. Например, богатым источником эстрогенов является моча жеребцов.

Есть еще одна железа, помимо половых, которая продуцирует стероиды. Эта железа - кора надпочечников, также вырабатывает половые гормоны, в особенности андрогены. По этой причине гормонально активные опухоли надпочечником часто вызывают маскулинизацию у женщин.

Быть женщиной намного сложнее, чем быть мужчиной. Когда мужчина достигает половой зрелости, он начинает без всяких перерывов производить сперматозоиды - половые клетки. Напротив, организм взрослой женщины претерпевает регулярные циклические изменения, в ходе которых каждые четыре недели или около того в яичниках созревает одна яйцеклетка. Все изменения, происходящие в этот период, обусловлены действием циклически выделяемых гормонов. Выглядит вполне разумным, что эти гормоны вырабатываются теми же органами, в ходе которых созревают половые клетки.

Яйцеклетка созревает в яичниковом фолликуле, который при этом достигает размеров булавочной головки и разрывается (таким образом, яйцеклетка получает возможность попасть в фаллопиеву трубу, а из нее в матку), приобретая желтовато-красный цвет. Фолликул превращается в желтое тело (по-латыни corpus luteum). Это желтое тело вырабатывает особый гормон. Главным результатом действия этого гормона является разрастание слизистой оболочки матки и ее подготовка к приему оплодотворенного яйца. Так как этот гормон готовит почву для вынашивания возможной беременности (по-латыни gestatio), то этот гормон был назван прогестином. Когда была показана его стероидная структура, он был переименован в прогестерон.

Прогестерон больше похож на кортикоиды, чем эстрогены. Так же как у кортикоидов, к его 17-му атому углерода присоединена цепь из двух атомов углерода, а в кольце А отсутствуют двойные связи. Основным отличием прогестерона от кортикидов является присутствие гидроксильной группы у 21-го атома углерода последних и ее отсутствие у прогестерона. Если не считать отсутствия гидроксила в этом положении, строение прогестерона ничем не отличается от строения дезоксикортикостерона (ДОК). Однако это отсутствие одного-единственного атома кислорода придает этим гормонам совершенно различные функциональные свойства.

Если оплодотворения яйцеклетки не происходит, то желтое тело атрофируется, и прогестерон перестает образовываться. Функциональный слой слизистой оболочки матки вместе с кровеносными сосудами отслаивается, и начинается менструация. Приблизительно через две недели происходит следующая овуляция (то есть созревание следующей яйцеклетки), и цикл повторяется. Если на этот раз произойдет оплодотворение, то яйцеклетка имплантируется в слизистую оболочку матки, которая продолжает разрастаться под действием гормона желтого тела, которое в этом случае не рассасывается. Прогестерон не только стимулирует развитие функционального слоя слизистой оболочки матки, он также стимулирует образование плаценты (детского места) - органа, с помощью которого происходит питание развивающегося плода. Роль прогестерона в этом отношении была выяснена в работах на экспериментальных животных. Если крольчихе удалить яичники сразу после наступления беременности, то происходит выкидыш. Если же таким овариэктомироваиным животным вводить экстракты желтого тела, то беременность протекает нормально и заканчивается обычными родами.

Хотя образующаяся плацента тоже продуцирует прогестерон, желтое тело продолжает полноценно функционировать до последних месяцев беременности. На поздних ее сроках, когда увеличивается выработка прогестерона в плаценте, удаление яичников не приводит к прерыванию беременности.

Очевидно, что на время вынашивания беременности циклы созревания яйцеклеток должны прерваться. Остановка этого процесса созревания яйцеклеток каждые четыре недели на время вынашивания беременности обусловлена действием прогестерона.

На этом основан метод пероральной контрацепции. Обладающие свойствами прогестерона соединения, которые можно легко синтезировать в лабораторных и промышленных условиях, при приеме внутрь делают женщину бесплодной. (К счастью, только на время приема препаратов.) Если бы не было побочных эффектов и религиозных запретов, то пероральные контрацептивы могли бы стать самым практичным методом регулирования неконтролируемого роста населения, который наблюдается в последние годы. Такие практически безопасные аналоги прогестерона были синтезированы и успешно прошли клинические испытания.