Роль процессов ПОЛ/АОА в механизмах старения организма

В литературе участие перекисного окисления липидов (ПОЛ) в процессе возрастной инволюции оценивается неоднозначно.

При старении в большинстве органов с помощью хемилюминесцентного и колориметрических методов исследования зарегистрировано увеличение содержания промежуточных и конечных продуктов ПОЛ, которым отводится центральная роль в инициации возрастных изменений (скорость рекомбинации свободных радикалов, концентрация диеновых конъюгатов и гидроперекисей жирных кислот, малонового диальдегида).

Работами ряда авторов при старении млекопитающих и человека, наряду с повышением интенсивности ПОЛ, одновременно показано снижение концентрации или активности многих компонентов антиокислительной защиты (АОЗ) (активность каталазы и пероксидазы, водорастворимых антиоксидантов и др.).

В качестве ведущих причин снижения АОА с возрастом можно считать: увеличивающийся дефицит витаминов в организме, мутацию генов, кодирующих синтез антиокислительных ферментов (АОФ). Появление подобных взглядов в какой-то мере способствует устранению антагонизма свободнорадикальной и генетических теорий старения.

Существенную роль свободнорадикального повреждения организма при старении подтверждают несколько групп результатов экспериментальных исследований: во-первых, зарегистрированное во второй половине онтогенеза увеличение содержания в некоторых органах продуктов ПОЛ, во-вторых, возрастное снижение активности АОФ, в-третьих, снижение в организме концентрации природных антиоксидантов, в-четвертых, увеличение продолжительности жизни экспериментальных животных под влиянием некоторых антиоксидантов и в-пятых; снижение содержания продуктов ПОЛ под влиянием геропротекторов или мероприятий геропротекторного характера, а также факты обнаружения повышенного уровня ПОЛ у короткоживущих линий животных, активации ПОЛ в организме животных с экспериментально индуцированным старением.

Однако, имеются данные, противоречащие свободнорадикальной теории старения. Так, исследование возрастных изменений суммарного содержания свободных радикалов методом электронного парамагнитного резонанса у разных видов животных (и у человека) в различных органах не позволяет сделать общий вывод по изменению содержания свободных радикалов в организме при старении. Так, у старых собак в селезенке, скелетных мышцах, гипофизе и эритроцитах происходит повышение содержания свободных радикалов при старении; а в легких, печени, сердце, надпочечниках – снижение; в почках и коре головного мозга содержание свободных радикалов при старении не изменяется.

Наряду с данными о разнонаправленном изменении ПОЛ при старении, аналогичные данные получены и для некоторых показателей АОА.

Существенные трудности при исследовании ПОЛ/АОА в процессе старения представляет изменение липидного состава клеток органов. В литературе имеются работы, свидетельствующие о попытках авторов интегрировать данные о динамике ПОЛ и АОА при старении. На основании анализа литературных данных можно прийти к выводу, что при старении имеет значение не абсолютное изменение содержания свободных радикалов, а – соотношения их количества с количеством антиоксидантов и АОА.

С возрастом повышается концентрация холестерина в крови, понижается АОА, снижается запас витаминов-антиоксидантов, повышается коэффициент холестерин/фосфолипиды (ХС/ФЛ), что приводит к дисбалансу в системе ПОЛ/АОА (чаще всего - ­ ПОЛ /¯ АОА).

Повышение концентрации холестерина приводит к снижению интенсивности ПОЛ, так как ХС не может быть субстратом ПОЛ. С этих позиций холестерин является природным антиоксидантом. Активация ПОЛ при старении приводит к выгоранию легкоокисляемых липидов, что ведет к повышению микровязкости мембран клеток.

Существенным фактором активации ПОЛ при старении может быть развитие гипоксии (вследствие снижения эластичности легочной ткани, нарушений функции гемоглобина, сократительной способности сердца и др.), сопровождающееся компенсаторным увеличением эффектов адреналина, увеличением концентрации активатора ПОЛ - Fe ²⁺, активацией фосфолипаз и увеличением вследствие этого количества неэстерифицированных жирных кислот (НЖК), которые легко подвергаются ПОЛ, что сопровождается повреждением белков, ферментов и мембран клеток, ускоряя процессы старения (порочный круг) (Рис. 2).

Рис. 2. Участие ПОЛ в процессе старения.

Изменение интегративных взаимоотношений в углеводном и липидном обменах связывают с развивающейся относительной инсулиновой недостаточностью и некоторым повышением эффектов соматотропного гормона.

Рис. 3. Вариант изменения интеграции углеводного и липидного обмена веществ в некоторых органах человека при старении (ПФП- пентозофосфатный путь; ЦТК- цикл трикарбоновых кислот.)

Относительная инсулиновая недостаточность ("старение рецепторов") наряду с гипоксией при старении приво­дит в ряде органов к слабой компенсаторной гиперфункции со стороны гликолиза, активность пентозофосфатного пути (ПФП) снижается, что приводит к снижению липогенеза, но при этом еще больше снижается липолиз, возникает тенденция к накопле­нию липидов, атеросклерозу, ожирению, энергодефициту и снижению адаптивных возможностей (рис. 3).

При старении клеток изменяется содержание липидов в клеточной мембране, соотношение от­дельных фосфолипидов (ФЛ), что изменяет биофизические свойства мембраны: она становится более жесткой, менее текучей. В ходе окисления липидов мембраны образуются химически активные свободные радикалы, они могут повреж­дать мембрану, белковые молекулы и нуклеиновые кислоты.

Накапливающийся при старении липопигмент липофусцин представляет собой гликопротеидный комплекс (по мнению многих ученых, эта субстанция занимает промежуточное положение между клеточной органеллой и веществом), содержащий до 50% липидов и липопигментов, цероид, неорганические компоненты (в составе ферритина), митохондриальные ферменты, кислую фосфатазу. Его накопление связывают с активацией ПОЛ при старении, оно свидетельствует о дезинтеграции основных путей обмена веществ.