Изменения липидного обмена при старении

С возрастом в целом происходит повышение содержа­ния липидов в организме, их избирательное накопление в опре­деленных областях тела, что определяется регуляторными изменениями активности половых гормонов. Распад липидов выраженно снижается с возрастом, синтез липидов снижается медленнее. Повышается содержание холестерина, триглицеридов в связи с преобладанием их синтеза над расщеплением, снижается их выведение из организма, превращения в другие вещества. Содержание холестерина в крови увеличивается, начиная с 20 – 30 лет. Снижается липолитическая активность большинства тканей, содержание фосфолипидов в тканях. Увеличивается коэффициент холестерин/фосфолипиды, появляется новый фосфолипид монометилэтаноламин в печени, мозге и сердце (крыс). Фосфолипидный состав мембран клеток более постоянен с возрастом, но в сыворотке крови их количество разнонаправленно изменяется. Повышение с возрастом уровня триглицеридов происходит за счет снижения активности липопротеидлипазы, что при­водит к снижению антиатерогенных липопротеидов низкой и очень низкой плотности, повышается содержание атерогенных липопротеидов в крови. В литературе участие ПОЛ в процессе старения оценивается неоднозначно. При старении в большинстве органов с помощью хемилюминесцентного и колориметрических методов исследования зарегистрировано увеличение содержания промежуточных и конечных продуктов ПОЛ, которым отводится центральная роль в инициации возрастных изменений (скорость рекомбинации свободных радикалов, концентрация диеновых конъюгатов и гидроперекисей жирных кислот, малонового диальдегида). Работами ряда авторов при старении млекопитающих и человека, наряду с повышением интенсивности ПОЛ, одновременно показано снижение концентрации или активности многих компонентов антиокислительной защиты (активность каталазы и пероксидазы, водорастворимых антиоксидантов и др.). В качестве ведущих причин снижения АОА с возрастом можно считать увеличивающийся дефицит витаминов в организме, мутацию генов, кодирующих синтез антиокислительных ферментов. Появление подобных взглядов в какой-то мере способствует устранению антагонизма свободнорадикальной и генетических теорий старения. Существенную роль свободнорадикального повреждения организма при старении подтверждают несколько групп результатов экспериментальных исследований: во-первых, зарегистрированное во второй половине онтогенеза увеличение содержания в некоторых органах продуктов ПОЛ, во-вторых, возрастное снижение активности антиокислительных ферментов, в-третьих, снижение в организме концентрации природных антиоксидантов, в-четвертых, увеличение продолжительности жизни экспериментальных животных под влиянием некоторых антиоксидантов и в-пятых, снижение содержания продуктов ПОЛ под влиянием геропротекторов или мероприятий геропротекторного характера, а также факты обнаружения повышенного уровня ПОЛ у короткоживущих линий животных, активации ПОЛ в организме животных с экспериментально индуцированным старением.

Однако, имеются данные, противоречащие свободнорадикальной теории старения. Так, исследование возрастных изменений суммарного содержания свободных радикалов методом электронного парамагнитного резонанса у разных видов животных (и человека) в различных органах не позволяет сделать общий вывод по изменению содержания свободных радикалов в организме при старении. Так, у старых собак в селезенке, скелетных мышцах, гипофизе, эритроцитах, почках, коре головного мозга, легких, печени содержание свободных радикалов, зарегистрированное методом электронного парамагнитного резонанса, при старении либо изменяется разнонаправлено, либо остается на уровне животных зрелого возраста.

Наряду с данными о разнонаправленном изменении ПОЛ при старении, аналогичные данные получены и для некоторых показателей АОА.

Существенные трудности при исследовании ПОЛ/АОА в процессе старения представляет изменение липидного состава клеток органов. В литературе имеются работы, свидетельствующие о попытках авторов интегрировать данные о динамике ПОЛ и АОА при старении. На основании анализа литературных данных можно прийти к выводу, что при старении имеет значение не абсолютное изменение содержания свободных радикалов, а – соотношения их количества с количеством антиоксидантов и АОА.

С возрастом повышается концентрация холестерина в крови, понижается АОА, снижается запас витаминов-антиоксидантов, изменяется коэффициент холестерин/фосфолипиды, что приводит к дисбалансу в системе ПОЛ/АОА (чаще всего – повышение активности ПОЛ и снижению АОА). Повышение концентрации холестерина приводит к снижению интенсивности ПОЛ, так как холестерин не может быть субстратом ПОЛ. С этих позиций холестерин является природным антиоксидантом. Активация ПОЛ при старении приводит к «выгоранию» легкоокисляемых липидов, что ведет к повышению микровязкости мембран клеток.

При старении клеток изменяется содержание липидов в клеточной мембране, соотношение от­дельных фосфолипидов, что изменяет биофизические свойства мембраны: она становится более жесткой, менее текучей. В ходе окисления липидов мембраны образуются химически активные свободные радикалы, они могут повреж­дать мембрану, белковые молекулы и нуклеиновые кислоты.

Накапливающийся в клетках при старении липопигмент липофусцин представляет собой гликопротеидный комплекс (по мнению многих авторов, эта субстанция занимает промежуточное положение между клеточной органеллой и веществом), содержащий до 50% липидов и липопигментов, цероид, неорганические компоненты (в составе ферритина), митохондриальные ферменты, кислую фосфатазу. Его накопление связывают с активацией ПОЛ при старении, оно свидетельствует о дезинтеграции основных путей обмена веществ.

При этом среди дискуссионного материала представляется возможным выделить несколько тенденций в возрастзависимом изменении концентрации важнейших веществ, имеющих диагностическое значение.

По данным многих авторов, наибольшими изменениями при старении характеризуются показатели липидного обмена. У пожилых людей отмечается повышение коэффициента холестерин/фосфолипиды в сыворотке крови по сравнению со зрелым возрастом. Показана прямая корреляционная связь между уровнем холестерина в сыворотке крови и суммарной АОА сыворотки крови для мужчин и женщин во второй половине онтогенеза. Холестерин — регулятор микровяз­кости мембраны. На разных моделях (эритроциты, лимфоциты) показано снижение текучести (или увеличение микровязкости) мембран при физиологическом старении. Состав липидов периферической крови долгожителей по сравнению людьми пожилого и старческого возраста имеет существенные особенности. Так, исследование содержания липидов, аполипопротеинов и липопротеинов у долгожителей показало отсутствие каких-либо различий по сравнению с контрольной группой практически здоровых людей зрелого возраста. Это может быть связано с элиминацией из челове­ческой популяции в результате смерти индивидов с нарушением липидного обмена в более раннем возрасте, чем возраст долгожителей.

Показано, что при старении имеется снижение содержания в крови легкоокисляемых ненасыщенных липидов и накопление трудноокисляемых высоконасыщенных липидов. Последние труднее вступают в реакции ПОЛ. В работах, посвященных изменению липидного состава системы крови при старении, как правило, не исследовалось состояние системы ПОЛ/АОА, а в работах, посвя­щен­ных изучению системы ПОЛ/АОА при старении, слабо представ­лена липидо­логи­ческая сторона. Сопоставление результа­тов вышеуказанных работ позволяет заключить, что изменения ПОЛ/АОА и состава липидов с возрастом взаимосвязаны.

Изменение углеводного и энергетического обмена при старении

Потребность в углево­дах и их использование с возрастом снижаются. Уменьшаются запасы гликогена в мышцах и печени. Повышаются контринсулярные влия­ния, снижается чувствительность рецепторов к инсулину и развивается относительная недостаточность инсулинза­висимых процессов. Все это приводит к сужению диапазона нормогликемии при физиологическом старении – поднимается нижняя граница и снижается верхняя граница нормального содержания глюкозы в крови. По данным других авторов, наоборот несколько увеличивается верхняя снижается нижняя граница нормы.

Активизируется анаэробный гликолиз (причина - гипоксия). При старении в результате гипоксии в связи с недостаточной работой сердца и легких тормозится цикл Кребса, что приводит к энергодефициту и снижению адаптивных механизмов (рис. 3). Повышается активность глюконеогенеза. При старении появляется недостаточность лактазы в желудочно-кишечном тракте, с чем связывают плохую переносимость молока при старении.

Энергетический обмен: Снижение основного обмена с возрастом — эквивалент сни­жения жизнеспособности. Происходит снижение поглощения кислорода тканями, (особенно-сердечной мышцы) в эндогенном дыхании и в присутствии суб­страта. При использовании сукцината в качестве субстрата потребление кислорода тканями старого сердца такое же, как и мо­лодого – это исключение. Отмечается снижение активности сукцинатдегидрогеназы.

Количество пиридиновых коферментов в старости увеличивается за счет их восстановленных форм, что отражает нарушения на начальном участке цепи дыхания митохондрий. Содержание этих коферментов увеличивается в цитоплазме и снижается в митохондриях. В пересче­те на единицу белка митохондрий активность цитохромоксидазной системы митохондрий возрастает и увеличивается сопряженность процессов дыхания с фосфорилированием, но в расчете на единицу белка ткани - снижается.

Развитие тканевой гипоксии также вносит свой вклад в развивающийся с возрастом энергодефицит тканей.

Отмечено повышение мощности лактатобразующих и - утилизирующих механизмов в тканях, а также - утилиза­ции аминокислот в реакциях глюконеогенеза, повышение активности гексокиназы.

При старении отмечают снижение концентрации АТФ и креатинфосфата в тканях, при выраженном снижении скорости их обновления. АТФ-азная активность некоторых тканей при этом, однако, повышается. О напряженности энергообмена судят по соотноше­нию моно-, ди- и трифосфатов. Снижение этого соотношения в старости говорит об активировании энергосинтезирующих процессов при снижении энергопотребляющих, то есть о диспропорции и напряженности энергообмена в старости. При старении возникает выраженная тенденция в уменьшении удельного веса катаболизма углеводов и увеличении – липидов, что свидетельствует о тенденции к смене доминирующего субстрата окисления.

Состояние важнейших лабораторно-диагностических биохимических параметров метаболизма в периферической крови при физиологическом старении

При лабораторной биохимической диагностике необходимо учитывать возрастные нормативы всех измеряемых показателей. Однако, данные, приводимые различными авторами по этому вопросу, характеризуются высокой степенью противоречивости и дискуссионности. В качестве причин этого явления можно выделить следующие: 1) Привлечение для исследований разнородных контингентов испытуемых 2) Использование для исследований различных биохимических методов 3) Осуществление градации возрастных групп только на основе паспортного возраста без учета биологического возраста 4) Отсутствие в исследованиях надежных критериев понятий («здоров» - «практически здоров» - «болен»). 5) Наличие региональных, сезонных, национальных особенностей, которые, как правило, в исследованиях не учитываются.

При этом среди дискуссионного материала представляется возможным выделить несколько тенденций в возрастзависимом изменении концентрации важнейших веществ, имеющих диагностическое значение.

По мнению всех авторов, наибольшими изменениями при старении характеризуются показатели липидного обмена.

У пожилых людей отмечается повышение коэффициента холестерин/фосфолипиды в сыворотке крови по сравнению со средним возрастом. Показана прямая корреляционная связь между уровнем холестерина в сыворотке крови и суммарной АОА сыворотки крови для мужчин и женщин во второй половине онтогенеза. Холестерин – регулятор микровяз­кости мембраны. На разных моделях (эритроциты, лимфоциты) показано снижение текучести (или увеличение микровязкости) мембран при физиологическом старении.

Состав липидов периферической крови долгожителей по сравнению людьми пожилого и старческого возраста имеет существенные особенности. Так, исследование содержания липидов, аполипопротеинов и липопротеинов у долгожителей показало отсутствие каких-либо различий в среднем уровне различных видов липидов по сравнению с контрольной группой практически здоровых людей зрелого возраста. Это может быть связано с элиминацией из челове­ческой популяции в результате смерти индивидов с нарушением липидного обмена в более раннем возрасте, чем возраст долгожителей.

У больных атеросклерозом не удалось обнаружить сколько-нибудь значимых корреляционных связей между содержанием малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах, величиной перекисной резистентности эритроцитов (ПРЭ), возрастом пациентов, степенью тяжести заболевания, что может быть объяснено методическими сложностями измерения содержания продуктов ПОЛ в условиях одновременного значительного изменения липидного спектра крови. Поэтому до настоящего времени остается проблематичным вопрос о направленности изменения уровня ПОЛ у больных с атеросклерозом.

Показано, что при старении имеется снижение содержания в крови легкоокисляемых ненасыщенных липидов и накопление трудноокисляемых высоконасыщенных липидов. Последние труднее вступают в реакции ПОЛ. В работах, посвященных изменению липидного состава системы крови при старении, как правило, не исследовалось состояние системы ПОЛ/АОА, а в работах, посвя­щен­ных изучению системы ПОЛ/АОА при старении, слабо представ­лена липидо­логи­ческая сторона. Сопоставление результа­тов вышеуказанных работ позволяет заключить, что изменения ПОЛ/АОА и состава липидов с возрастом взаимосвязаны.

Концентрация основных метаболитов в периферической крови практически здоровых людей в разных возрастных группах неоднозначна (таб.2, 3,4,).

Таблица 2