Диагностика генных болезней

4.2.4

Первое- клиническая диаг-ка, основывается на данных клинического, генеалогического, параклинического обследования. Ход постановки д-за долженбыть 2-х этапным. 1- общее обследование, 2-е при подозрении на конкретную наследств. болезнь необходимо проведение специализированного обследования. В результате должно быть 1 из 3-х заключений. 1-е четко поставлен диаг-з ненасл. заболевания. 2-е четко поставлена наследств. 3- е возможно насл-нная.

1-е две группы-большинство. Но б-нь Дауна можно поставить только после клинического обследования. А для получения первого ответа(ненасл болезни) достаточно клиники и лабораторн исследований. Ненасл болезни могут осложнять ненаследств-нные. Т.о. вся эта хреновина очень нужна, а то неправильно будет оценен прогноз, лечение, осложнения и трудоустройство.

Второе- лабораторные методы. Цитогенетика -изучение хромосомного набора или отдельных хромосом. Берут клетки, добавляют питательнцю среду, добавляют колхицин(разрушает веретено деления, что увеличивает число митозов), потом проводят гипотонизацию клеток(разрушают ядерную мембрану и хромосомы выплявают в цитоплазму), фиксируют, центрифугируют, окраска, на стекло под микроскоп. Молекулярно-цитогенетические – суть.

Сначала готовят однонитевый участок ДНК, к нему присоединяется биотин и дигоксигенин.

Теперь этот участок назыв-ся зондом. Исследуемую ДНК рвут на две нити. Добавляют зонд, который присоединяется к ДНК в комплементакном участке- ренатурация. После этого добавляют вещ-во избирательно присоединяющееся к биотину или дигоксину, а к ним в свою очередь красители, люминесцируют в микроскоп. Так диагносцируют самые мелкие аномалии

(потому что ген очень ма-а-а-а-аленнький) Биохимиические- ( исследование первичного белкового продукта гена, патологических метаболитов кот отражают сущность болезни лучше клиники т.к. болезнь это ФЕНОТИП). Эти методы многоступенчаты. Объекты –моча, пот, плазма, культуры клеток. Тут используют скрининг. Молекулярно-генетические- используют любую клетку содержащую ДНК… (Тут должно быть ПЦР, но она очень длинная, поэтому кому надо смотрите на стр 177 ежели не лень).

4.25

Генетическая гетерогенность.

Понятие означает что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (хе-хе). Фактически получаются разные нозологические формы, по этиологии объединенные в 1 форму в связи с клиническим сходством генотипа. Этот термин впервые ввел Давиденков в 30-хх. В 60-хх некто В. Маккьюсик сформулировал принцип изучения болезней в плане их генетической гетерогенности. Это оказалось ЧЕРЕЗВЫЧАЙНО полезно для изучения нозологии генн болезней и их фенотипических различий. Гг носит общий характер и распространяется на все белки организма. Выделяют межлокусную гетерогенность, внутрилокусную гетерогенность, внутри которой различают генетические компаунды и множественный аллелизм. Генет-ие компаунды- сочетание двух разных патологических аллелей у одного локуса. Расшифровка гетерогенности интенсивно продолжается в двух направлениях- клинич-ом и генетическом. Вся задача сводится к выявлению корреляции между гено и фенотипами. Наиболее полную картину о гг дает применение современных методов анализа гена. Отнесение гена к одной или к разным группам сцепления, локализации гена, его структура, суть мутации- прозволяет однозначноидентифицировать нозол-ую форму. Генетический полиморфизм- это вроде бы когда у одного человека глаза голубые, у другого карие… эволюция знаете ли.

4.26

4.27

4.28

Наследственные дефекты обмена аминокислот.

Фенилкетонурия- аутосомно-рецессивная болезнь. Выделена Фелингом. Патология связана с наследственным дефектом недостаточности в печени фермента фенилаланингидроксилазы. Его недостаточность ведет к нарушению процессов гидроксилирования фенилаланина в тирозин, в результате этого выделяется большое количество фенилПВК в мочу, накопление фенилаланина в крови, нарушению формирования миелиновых оболочек вокруг осевых цилиндров в ЦНС. Дети с ФКУ рождаются здоровыми но в течение нескольких дней в связи поступления фенилала с молоком развивается клиника: повышение возбудимости, гиперрефлексия, высокий тонус, тремор, судороги, «мышиный запах». Позже –умственная отсталость, микроцефалия. Т.к. снижается тирозин, сниж-ся выработка меланина, сниж-ся пигментация кожи, волос, радужки. При отсутствии лечения умственная отсталость может достигать тяжелых степней. Диагноз ставим на основании: клиники, мочи, крови.

4.29

Бол-ни с невыясненым дефектом. Муковисцидоз, ахондроплазия.

Муковысцидоз(мв) син. кистозный фиброз. Аутосомно-рецессивная болезнь. В основе нарушение транспорта ионов хлора и натрия через мембраны клеток. Ген МВ детерминирует синтез белка называемый трансмембранным регулятором проводимости. Процесс приводит к избытку выведения ионов, что приводит к избыточному гиперсекретированию густой слизи в клетках эндокринной части поджелудки, бронхов, ЖКТ. В поджелудке протоку купорятся и слизь не выходит(ферменты тоже), в бронхах закупориваются мелкие бронхи(пневмонии). В поте много хлора- диагностич-ий лабор тест. В болезни есть 4 формы: 1- меконеальный илеус(при рождении у реб-ка в илеусе много мекония, кишечная непроходимость) 2- кишечная (при переводе на искуств вскармливание- зловонный стул, увел-ие жира в кале, похудение, цирроз). 3- бронхо-легочная (на фоне ОРЗ- бронхиты частые, пневмонии. 4 легочно-кишечная.

4.30

4.31

Классификация наследственных заболевание нервной системы.

Большая гетерогенная группа заболеваний в основе которых лежит генетически детерминированное поражение периферических нервов, передних рогов спинного мозга и скелетных мышц. Включает: прогрессирующие мышечные дистрофии, неврогенные или вторичные амотрофии, пароксизмальную миоплегию, миастению. За искл миастении все остальные наследственные. Прогрессирующие мышечные дистрофии- наиболее обширная группа. Делится на первичные и вторичные.

4.32

Наследственные системные дегенерации.

Семейная атаксия Фридрейха. Насл-нное дегер-ое забол-ие н.с. хар-ся синдромом поражения задних и боковых канатиков спинного мозга. Аутосомно-рецессивная. Мужч-ны и жен-ны обинаково часто болеют. Дегенерация преимущественно пучка Голля, меньше Бурдаха, Флексига и Говерса, волокон пирамидного пути, задних корешков, коры гол-го мозга. Забол-ие нач-ся преимущественно в 6- 15 лет. Первый симптом- неустойчивая походка. По мере прогрессирования- атаксия распространяется на лицо и верх-ие конечности. Выявл-ся крупноразмаш-ый нистагм, атаксия, адиадохокинез, скандиронание речи, нар-ся вибрационная чувствительность, нар-ся почерк. Сниж-ся, а затем угасают сух-ные рефлексы. В поздних стадиях- парез ниж-их и верхних кон-ей. Интеллект снижен. Средняя продолжительность жизни с момента проявления- 10-15 лет. Имеется стопа Фридрейха(высокий свод, экстензия основных фаланг,флексия концевых. Лечение: общеукрепляюие, массаж, физкультура.

Атаксия Пьера Мари. Наследственное прогрессирующие заболевание с преимущественным поражение мозжечка и поводящих путей. Аутосомно-домининтное. Клиника: атаксия, наруш-ие походки, нистагм, скандированная речь. Признаки пирамидной недостаточности- повышение сухож-ых и периостальных), может птоз, косоглазие, снижение остроты, снижение интеллекта.

Болезнь носит ремиттирующий характер. Дифдиагноз с Фридрейхом. Лечение симптоматическое

Оливопонтоцеребеллярные дегенерации.

Группа забол-ий хар-ся поражением нейронов мозжечка, ядер нижних олив, моста, иногда ядер черепных нервов, передних рогов, базальных ядер. Выделяют 5 типов дегенераций.

Тип 1- ОПЦД Менделя. Аутосомно-доминантный. Клиника:проажение мозжечка(атаксия, мышечная гипотония, дизартрия), ядер каудальных черепных нервов(дизартрия, дисфагия)

Тип 2 – ОПЦД Фиклера-Винклера. Аутосомно-рецессивное. Порж-ся мозжечок, атаксия в конечностях.Нар-ий чувств-ти, парезов нет.

Тип 3 – ОПЦД с ретинальной дегенерацией. Аутосомно-доминантный. Мозжечковые, экстрапир-ные симптомы, снижение зрения вследствии пигментной дегенерации.

Тип 4- ОПЦД Шута-Хайкмана. Аутос-доминантный. Мозжечковые симптомы, поражение ядер 7,9,10,12(паралич лицевого, бульбарный синдром), задних канатиков спинн-го мозга(расстройство мышечно-сутавного чувства и вибрационной цувствительности)

Тип 5- ОАЦД с деменцией, офтальмоплегией и экстрапирамидные расстройствами.

Аутосомно-доминантный. Лечение симптоматическое: укрепляющие, массаж, физ-ра.

4.33

4.34

Болезнь Вильсона –Коновалова, хорея Геттингтона.

Хг – погрессирующее заболевание хар-ся нарастающим хореическим гиперкинезом и деменцией. Наследственное, аутосомно-доминантное. В клетках головного мозга обнаруживается недостаток ГАМК, а в черном вещ-ве – повышение содержания железа. Считается, что в основе заболевания лежат грубые нарушения обмена. Болк стрионигральных связей обусловливает отсутствие контроля над содружественностью движений и мышечного тонуса со стороны черного вещества.

В рез-те оно передает полученые из премоторной зоны коры импульсы к клеткам передних рогов спинного мозга в нерегулярной последовательности. Мозг атрофируется, дегенеративные изменения в скорлупе, хвостатом ядре. Клиника.

Первый симптом- интеллектуальные нарушения. Потом деменция. Появляются хореические гиперкинезы- быстрые неритмичные, беспорядочные движения в различных мышечных группах. Выполнение произвольных движений затруднено из –за гиперкинеза, на поначалу они могут его подавлять. Речь затруднена, мышечный тонус снижен. Прогрессирует. На ээг

Диффузные изменения биоэлектрической активности. Лечение. Для подавления гиперкинеза назначают антагонисты допамина(трифтазин), транквилизаторы.

4.35