На основе структуры и свойств тиофен относят к электроноизбыточным ароматическим соединениям.
По отношению к электрофилам тиофен проявляет меньшую реакционную способность, чем фуран и пиррол, но он намного более стоек к действию минеральных кислот. Тиофен ближе всех по химическим свойствам к бензолу. Хотя тиофен относится к π-избыточным системам, он, в отличие от пиррола и фурана, неацидофобен.
Устойчивость тиофена по отношению к кислотам позволяет применять кислые реагенты, аналогичные тем, что используются при электофильном замещении в бензоле.
Реакции идут обычно в α -положение цикла, причем α- селективность падает с увеличением активности электрофила или при применении более жестких условий. Ориентация замещения производных тиофена с электродонорными или электроноакцепторными заместителями похожа на ту, что приведена для производных пиррола.
Реакции сульфирования, нитрования, ацилирования и бромирования, представлены в схеме.