Лекарство и клетки

Чтобы разобраться с механизмом работы лекарств, действующих на клеточном уровне, многие эксперименты с новыми препаратами ставят даже не на животных, а на клеточных культурах. Предшественники современных фармакологов установили, что существует определённая связь между химической структурой лекарства и специфичностью его биологического эффекта. Речь идёт в первую очередь о взаимодействии лекарственного вещества с рецепторами на поверхности клеток. Такое взаимодействие приводит к биологическому эффекту только при полном соответствии функциональных групп в молекулах лекарства и рецептора, то есть тогда, когда между ними образуются химические связи: ионные, водородные или хотя бы обеспечиваемые силами Ван-дер-Ваальса.

Для специфичности и обратимости взаимодействия лекарство—рецептор обычно требуется синхронное образование связей сразу нескольких типов. Совершенно необходимо, чтобы контакты с нужными рецепторами возникли быстро и были достаточно прочными — иначе кровь пронесёт молекулу мимо. Лучше всего подходят для этой цели ионные связи: они сильнее водородных да и образуются быстрее. Макромолекулы рецепторов имеют, как правило, заряженные группы, и, чтобы лекарство быстро связывалось с ними, в его молекуле стараются предусмотреть противоположно заряженные центры (рис. 1).

Рис. 1 Схема взаимодействия молекулы ацетилхолина со своим рецептором

Пытаясь разобраться, что представляют собой мембранные рецепторы и как они работают, исследователи выделили из тканей рецептор ацетилхолина в чистом виде. Оказалось, что это высокомолекулярный липопротеин. В дальнейших исследованиях учёные подобрали химические вещества, подходившие к рецептору как ключ к замку, способные связываться с ним, и оказалось, что все они обладают в организме той же фармакологической активностью, что и ацетилхолин (рис.2). Большой вклад в исследование процессов взаимодействия между лекарством и рецептором внёс британский фармаколог Альфред Кларк (1885-1945).

Рис. 2 Молекулы, обладающие в организме активностью ацетилхолина, имеют сходную с ним химическую структуру. Неполное соответствие этих молекул структуре ацетилхолинового рецептора клеточных мембран приводит к снижению эффективности воздействия

Таким образом, выяснилось, что только вполне определённые химические группы молекулы и их взаимное расположение действительно имеют значение для того, чтобы вещество обладало биологическим эффектом. Другие звенья молекулы можно было менять без особого ущерба для биоактивности. Это открытие послужило толчком к синтезу лекарственных веществ, отличающихся по своей структуре от природных регуляторов физиологических процессов. Успехи химии хорошо видны на примере синтеза модифицированных эстрогенов и аналогов прогестерона, которые совершили революцию в области противозачаточных средств. Искусственно синтезированные аналоги имеют те же активные центры, что и природные гормоны, у них та же фармакологическая активность. Однако в отличие от природных, эти вещества не разрушаются в кишечнике и печени с той же лёгкостью: при оральном приеме они могут затем всасываться в кровь и достигать клеток-мишеней, сохраняя свои биоактивные свойства.

А сохранить биологическую активность вещества в организме не так-то просто. Даже если оно устойчиво к разрушению ферментами, в процессе движения по кровотоку молекула лекарства может столкнуться с нерецепторными макромолекулами, обладающими противоположно заряженными химическими группами. Произойдет адсорбция, и в случае необратимого взаимодействия лекарственный агент выйдет из строя, никак не успев проявить себя в организме.

Например, один из основных белков плазмы крови — альбумин легко создаёт различные комбинации с антибиотиками, аспирином, сульфопрепаратами и многими другими лекарствами. По этой причине концентрацию таких веществ приходится увеличивать до тех пор, пока в крови не появится некоторое количество несвязанного препарата — только оно и пойдёт, собственно, на лечение.

В нашем обзоре мы не касаемся той группы химических веществ, механизм действия которых не связан со специфическими рецепторами напрямую, — это в основном анестетики. Строение молекул хлороформа, этилового спирта, закиси азота, циклопропана и инертного газа ксенона абсолютно различно, но все эти вещества воздействуют на мозг и вызывают порой схожие реакции.