Как преодолеть барьер

Обычно лекарства производят нужный эффект только тогда, когда достигают непосредственно зоны действия — а именно рецепторов на поверхности клеток-мишеней. Для этого они должны попасть к месту назначения, преодолев всевозможные барьеры, создаваемые тканями и стенками кровеносных сосудов.

Структуры, преграждающие путь молекулам лекарства, вообще говоря, полупроницаемы, то есть некоторые вещества проходят сквозь них свободно, другие с трудом, а для третьих они почти полностью непреодолимы. Это создаёт дополнительную проблему для фармакологии — ведь проходить через биологические барьеры способны только молекулы с подходящей конфигурацией.

Транспортный механизм в биологических системах подчиняется общим законам, но имеет и свои особенности. Ведь для того, чтобы лекарство подействовало, вещество должно не только более или менее свободно проникать сквозь оболочки отдельных органов (или слои кожи, если оно входит в состав мази). При таких переходах молекула лекарства не должна менять свою форму и степень ионизации либо должна менять её заданным образом.

Иногда лекарства просто диффундируют через мембраны, то есть распространяются по градиенту концентрации. Однако есть и такие вещества, которые могут накапливаться снаружи органа, но при этом почти не проникают внутрь. Иногда они не могут достигнуть только какой-то конкретной области организма. Тому есть свои причины. Так, например, большинство водорастворимых веществ (исключение составляют аминокислоты и глюкоза) не могут попадать в мозг из капилляров. Объясняется это тем, что мелкие сосуды мозга окружены особыми клетками — астроцитами, которые создают дополнительный барьер и препятствуют диффузии.

В подобных случаях разработчикам новых лекарств приходится учитывать и особенности конкретных органов, и структуру лекарственных агентов.

Как показали наблюдения, большинство лекарств являются электролитами. Причём в отличие от сильных электролитов, к которым относятся неорганические кислоты, щёлочи и соли, органические вещества ионизируются в водном растворе только частично, образуя слабые кислоты, как аспирин:

или слабые основания, как норадреналин:

При этом степень ионизации, а значит, и растворимость лекарств во многом зависит от рН среды. Это наблюдали, например, когда исследовали свойства сильного яда стрихнина. В эксперименте лабораторным животным вливали в желудок по 5 мг этого вещества в составе растворов с разным уровнем рН. При рН 8,0 степень диссоциации молекул стрихнина составляла 54% и животные погибали через 24 минуты, если раствор имел рН 5,0 (степень диссоциации 0,1%), они жили два с половиной часа, а в очень кислом растворе с рН 3,0 стрихнин почти не диссоциировал (0,001%), и подопытные оставались живы.

Выводы, которые следуют из результатов опыта, таковы: чтобы иметь возможность пройти через липидную мембрану и попасть внутрь клетки, некоторые вещества должны провзаимодействовать с заряженными группами белков на поверхности мембраны (рис. 3),

Рис. 3 Структура клеточной мембраны

образовать с ними ионные или водородные связи (за образование водородных связей отвечают полярные группы (такие, как гидрокси- и аминогруппы). Только тогда у вещества появится шанс оказаться внутри клетки.

Функция некоторых белков в составе клеточных мембран заключается как раз в том, чтобы переносить внутрь или наружу вещества, способные образовать с ними связи. Однако основной способ доставки лекарств в клетку — все-таки эндоцитоз: процесс, похожий на заглатывание пищи, с той лишь разницей, что никаких специальных органов для этого у клетки, в отличие от организма, нет. В том месте, где к мембране присоединяется нужная макромолекула или целый конгломерат, липидная оболочка клетки изгибается, обволакивает собой частицу и образует пузырёк, который отпочковывается, оказывается внутри, а затем вскрывается, высвобождая своё содержимое (рис. 4).

Однако каким бы ни был механизм проникновения лекарства через мембрану в каждом конкретном случае, без первичного контакта с клеткой молекулам никак не обойтись. Поэтому к двум первым задачам — создать в молекуле центр, обеспечивающий лекарственный эффект препарата, и не дать ей потерять активность раньше времени — прибавляется третья: предусмотреть в структуре соединения функциональные группы, способные обеспечить его активный перенос внутрь клетки. При этом связывание с белками-переносчиками должно быть обратимым, а молекула после её переноса через мембрану не должна менять ни свойств внутриклеточной среды, ни своей конформации, как не должна она и утрачивать активность каким-либо другим образом.