Транспорт НП (рецепторы натрийуретических пептидов)

Действие НП проявляется за счет связывания со специфическими рецепторами, обладающими гуанилатциклазной активностью. Натрийуретические пептиды являются лигандами трех типов рецепторов: А (NPR-A), В (NPR-B) и С (NPR-C). Эти рецепторы отличаются по сродству к разным НП, так NPR-А активируется физиологическими концентрациями ANP и BNP, NPR-B с наибольшим сродством связывает СNP, а NPR-C связывает все три типа пептидов. Связывание НП с рецепторами типов А и В приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата, а рецепторы С-типа служат для удаления гормонов из кровотока (Рис. 4). Все три типа рецепторов широко распространены в различных типах тканей, они обнаружены в почках, сердце, эндотелии сосудов, надпочечниках и по всей центральной нервной системе [28].

Рис.3

NPR-A и NPR-B относятся к классу гуанилатциклазных рецепторов и имеют сходное строение. Они представляют собой трансмембранные белки, состоящие из трех доменов: внеклеточного лиганд-связывающего домена, трансмембранного домена, внутриклеточного домена. В последнем можно выделить киназо-подобный и С-концевой гуанилатциклазный каталитический домены, соединенные амфипатической последовательностью, состоящей из 41 АК [29].

Рецепторы А-типа наиболее широко распространены в клетках сосудов, почках, надпочечниках. Активация NPR-A приводит к вазорелаксации, диурезу, натрийурезу, ингибированию синтеза альдостерона, подавлению клеточной пролиферации.

Рецепторы В-типа преобладают в мозге, включая гипофиз, и, возможно, принимают участие в нейроэндокринной регуляции.

В настоящее время предложена следующая модель функционирования NPR-A. В отсутствие натрийуретических пептидов рецептор существует в виде гомодимера или гомотетрамера, находится в фосфорилированном состоянии, а гуанилатциклазная активность подавлена. Связывание гормона не приводит к дальнейшей агрегации рецептора. Связывание АТР с киназо-подобным доменом приводит к конформационным изменениям этой части рецептора. При этом пропадает ингибирующий эффект киназо-подобного домена на каталитическую активность, гуанилатциклазные домены сближаются и образуют два активных центра. После чего сродство рецептора к гормону снижается. Конформационные изменения киназо-подобного домена делают доступными фосфорилированные остатки для конститутивной или сGMP-индуцируемой протеинфосфатазы. В результате дефосфорилированный рецептор становится невосприимчивым к дальнейшей гормональной стимуляции [29].

NPR-C отличается по строению от рецепторов А и В типов: он содержит короткий цитоплазматический домен, связанный с G-белком и не обладает гуанилатциклазной активностью. Имеются данные о том, что NPR-C может ингибировать аденилатциклазную активность через Gi-белок [30]. Этот тип рецепторов широко распространен в различных тканях: NPR-C представлены в эндотелии сосудов, гладкой мускулатуре, сердце, надпочечниках и почках. Отличается этот тип рецепторов и по выполняемым в организме функциям. Так, на мышах, нокаутированных по гену рецепторов С-типа (Npr3), показано, что эти рецепторы служат для удаления натрийуретических пептидов из кровотока [31].

Концентрация BNP в крови.

Данные о значениях концентрации BNP в крови здоровых людей в литературе варьируют, они зависят от метода измерения и выбора контрольной популяции. Известно, что содержание BNP в крови увеличивается с возрастом и может быть немного выше у женщин, чем у мужчин. Концентрацию BNP от 0,5 до 30 пг/мл (от 0,15 до 8,7 пмоль/л) считают нормальной. Концентрация BNP 80 пг/мл в возрасте 55 лет считается критической для диагностики СН. Для NT-proBNP нормальной считается концентрация в пределах от 68 до 112 пг/мл (от 8,2 до 13,3 пмоль/л) [32].

Было показано, что концентрация BNP в крови увеличивается при физической нагрузке. В связи с этим для избежания ошибок было предложено проводить измерение концентрации BNP через час после прекращения физической нагрузки, когда содержание BNP в крови приходит в норму [33].

Обнаружено, что концентрация BNP в крови увеличивается при таких заболеваниях как СН, почечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, после инфаркта миокарда. Показано, что при СН возрастание концентрации происходит пропорционально степени тяжести заболевания. Кроме того, повышение концентрации BNP наблюдается уже на начальных этапах развития заболевания. Это делает возможным использование BNP в качестве маркера СН.

Клиническое значение BNP (международные исследования):

- Идентификация пациентов с коронарной недостаточностью.

- Подтверждение степени выраженности коронарной недостаточности.

- Направленный мониторинг пациентов с коронарной недостаточностью.

- Мониторинг терапии и ее оптимизация.

- Выявление групп риска.

- Клиническое использование БНП (BNP):

- Диагностика дисфункций левого желудочка или сердечной недостаточности – дифференциальная диагностика у пациентов с одышкой.

- Оценочный прогноз дисфункций левого желудочка.

- Оценка риска возникновения вторичного острого инфаркта миокарда (ОИМ), независимый фактор риска внезапной смерти.

- Мониторинг терапии болезни.

- Скрининг пациентов из групп высокого риска, с асимптоматичным течением левожелудочковой дисфункции (больные сахарным диабетом, пациенты с гипертонической болезнью, перенесшие ОИМ, люди старше 50 лет).

- Дифференциальная диагностика между легочными, сердечными и другими заболеваниями при длительном их течении

- Прогноз течения заболевания.