Меланома

Меланома—опухоль из пигментобразующих клеток; известна давно. Первые упоминания о «фатальной» черной опухоли с метастазами и черной жидкостью в теле появились в европейской литературе между 1651 и 1760 г. Термин «меланома» впервые был предложен в 1888 г. R. Согуеl и нашел полное признание.

На протяжении многих лет представители многих медицинских специ­альностей занимаются изучением различных аспектов проблемы пигмен­тных злокачественных опухолей. В силу ряда биологических особенно­стей, свойственных меланомам, многие вопросы и в настоящее время далеки еще от окончательного решения. Между тем высокая степень злокачественности пигментных новобразований исключительная, не отме­ченная ни при одной из солидных опухолей, способность к метастазированию, сложность клинической диагностикии, наконец, отсутствие общеп­ринятых взглядов на методы лечения, делают исследования этих опухолей весьма необходимыми.

Ввиду сравнительной редкости меланом на VI Международном симпо­зиуме в Софии (1966) было решено организовать международную группу по их клиническому изучению. Возглавил эту группу профессор Милан­ского Национального онкологического института U. Veronesi. Позже эта группа продолжала свои исследования в рамках ВОЗ. В этих исследовани­ях участвуют представители ведущих онкологических институтов Совет­ского Союза (Трапезников Н.Н., Вагнер Р. И. и др.). Объектом коопери­рованного изучения были больные меланомой кожи конечностей и туловища. Своеобразные особенности меланом, локализующихся в обла­сти головы и шеи, аименно значение функциональных, косметических и психологических моментов и связанные с этим дополнительные трудности для специалиста-онколога, явились основанием исключить эту группу пациентов из рамок проводимых исследований.

Меланома кожи—редкая форма опухоли. Общий показатель заболева­емости составляет 2 на 100000 населения. При анализе литературы можно убедиться, что частота меланом по отношению к различным формам рака варьирует в пределах 1 — 1,5%, а по отношению к раку кожи—от 3 до 5%. Меланомы наблюдаются преимуще­ственно в возрасте 30—50 лет, но встречаются также среди детей и лиц старческого возраста.

Меланомы в области кожного покрова головы и шеи составляют, по данным различных авторов, от 22 до 46% всех меланом (второе место после меланом конечностей). Известно, что, несмотря на единый гистоге­нез, опухоли различной органной принадлежности имеют ряд особенно­стей, связанных с частотой тех или иных «канцерогенных» влияний, архитектоникой лимфатических и гематогенных путей и, наконец, различ­ных (в силу топографо-анатомических особенностей) возможностей для проведения отдельных методов лечения- Концентрация больных с опухо­лями головы и шеи в специализированном отделении ВОНЦ АМН СССР способствовала углубленному изучению значительных по своей численно­сти контингентов лиц с меланомой кожи рассматриваемых областей. В частности, в 1974 г. Л. Р. Пачес обобщила клинические наблюдения над 194 больными меланомой в области головы и шеи.

Среди общего числа меланом, локализующихся на коже головы и шеи, по данным большинства исследователей, наиболее часто встречается меланома кожи лица, затем следуют меланомы кожи волосистой части головы и шеи. Если учесть, что помимо кожи, меланомы нередко поражают орган зрения, слизистые оболочки полости рта, а иногда и верхних дыхательных путей, то пигментные злокачественные опухоли в области головы и шеи приобретают еще больший удельный вес среди общего числа пигментных новообразований других локализаций.

Рассматривая предшествующие изменения кожи, потенциально опас­ные в смысле развития злокачественной меланомы, нельзя не коснуться ряда общих моментов, в значительной степени определяющих такую возможность. Среди них следует указать на роль травмы, климатических условий, а также влияния некоторых гормональ­ных и генетических факторов.

Меланомы обладают некогорыми специфическими особенностями. Им свойственна так называемая сепарация, или сегрегация, меланоцитов, характеризующаяся слабо выраженным сцеплением между последними.Такое положение способствует раннему и быстрому отрыву кле- ток, что провоцируется влияни­ем любой, даже незначительной травмы. Опыт большинства кли­ницистов указывает, что травматизация доброкачественных невусов опасна в смысле возникновения меланом, а механическое раздражение уже существующей опухоли резко ухудшает прогноз заболевания.

Имеют значение и климатические условия. Так, число злокачествен­ных меланом возрастает по мере приближения к экватору. На основании данных, полученных учеными СССР, Болгарии, Австралии, США и ряда южных стран, можно говорить о провоцирующем значении усиленной инсоляции.! Из этого следует, что больных нужно предупреждать об опасности интенсивного воздействия солнечного света на доброкачествен­ные пигментные новообразования (особенно головы и шеи) и запрещать пребывание на ярком солнце больным с уже существующей (в том числе и излеченной) меланомой.

Проблема значения различных гормональных влияний, несмотря на обширную литературу, требует дальнейшего изучения. Наш личный опыт говорит о возможности возникновения и тяжелом течении меланом во время полового созревания, беременности и климактерического периода, т. е. свидетельствует о наличии сложных гормональных влияний на пигментный обмен в норме и патологии.

Меланомам свойственна высокая вариабельность клинических проявле­ний. Это находит отражение прежде всего в разнообразной локализации, окраске, форме, консистенции, размерах, темпах роста и ряде внешних особенностей первичного новообразования. При изучении 194 наблюдений меланом кожи области головы и шеи (у 80 мужчин и у 114 женщин) установлено, что злокачественные меланомы чаще всего встречаются на щеке—26,7% (рис. 35).

Внешние проявления меланомы крайне разнообразны — она может выглядеть как темное пигментное пятно, образовывать легкое выпячива­ние, приобретать вид папилломатозных разрастании, грибовидную форму, располагаться на ножке, на широком основании и т. д. Она может иметь круглую, овальную, полигональную и любую неправильную форму. Чаще бывает одиночная опухоль, иногда встречаются два (или несколько) слившихся узла. Темп роста меланомы также разнообразен. Однако в большинстве случаев первичные меланомы не достигают особенно больших размеров, так как высокая степень злокачественности, свойственная данным новооб­разованиям, приводит к тому, что рано возникает и быстро прогрессирует процесс метастазирования и больные не доживают до очень большого увеличения первичного новообразования.

Описано несколько клинико-анатомических форм роста злокачествен­ной меланомы Различают три основные клиниче­ские формы меланом кожи: поверхностно стелящуюся меланому, узловую меланому, а также лентиго-меланому, развившуюся из ограниченного предракового меланоза Дюбрея.

В клинической практике не всегда легко установить фазы истинного распространения злокачественной меланомы, так как очаги диссеминации часто имеют скрытое течение. Условно распространение опухолевого про­цесса может быть подразделено на следующие фазы: локальная, регионарная и генерализованная. В течении злокачественных мела­ном могут быть формы с относительно медленным развитием и длитель­ным метастазированием только в регионарные шейные лимфатические узлы и молниеносные — с быстрым гематогенным метастазированием.

А. П. Шанин (1959) предлагал подразделять злокачественные мелано­мы на четыре стадии, однако последующие наблюдения показали, что такая градация сложна, объединяются разные процессы развития мелано­мы.Видимо, по этим причинам классификация А. П. Шанина не получила одобрения и использования в практике.

Некоторые авторы отказываются от деления меланом по стадиям и используют такие термины, как «ранние» и «поздние», «локальные" и «распространенные» меланомы.

Трудности сопоставления результатов лечения при столь расплывча­тых определениях послужили основанием классифицировать меланомы по степени инвазии опухоли в подле­жащие ткани. Авторы предлагают следующие градации: 1) инвазия в дерму отсутствует; 2) инвазия непосредственно в подлежащую дерму; 3) инвазия в глубокие слои дермы.

На заседании группы патологоанатомов в 1971 г. в Сиднее было рекомендовано различать 5 уровней глубины инвазии меланомы.

Приводим классификацию, предложенную W. Clark следующим образом:

I уровень—опухоль не прорастает мембрану эпидермиса.

II уровень—опухоль прорастает мембрану и инфильтрирует сосочковый слой дермы.

III уровень—опухоль достигает верхней половины ретикулярного слоя (на уровне потовых желез).

IV уровень—опухоль прорастает ретикулярный слой.

V уровень—опухоль прорастает подкожный жировой слой.

В последнее время многими авторами использовалась Международная классификация меланом кожи по системе ТНМ. В последнем издании классификацииТНМ (1978) определение категории Т до лечения не рекомендуется.

Долечейнаяклиническая классификация TNM

Т— Первичная опухоль (не рекомендуется)

N — Регионарные лимфатические узлы

NО Поражение регионарных лимфатических узлов не определяется

N1 Определяется поражение регионарных лимфатических узлов

N4 Определяется поражение близлежащих к регионарным лимфатических узлов

NX Оценить состояние регионарных и близлежащих к ним лимфатических узлов невозможно

Другие специфиче­ские особенности меланом послужили основанием для детального изуче­ния иммунологического статуса больного при данной форме опухоли. Подобные исследования последние годы широко проводятся как -за рубежом, так и в нашей стране(В. В. Городилова; Н. Н. Трапезников и др.).

Диагностика. Исключительная вариабельность клинических проявлений меланом затрудняет своевременную диагностику этих опухолей. Положе­ние усугубляется тем, что биопсию с последующей гистологической верификацией процесса большинство специалистов в силу опасности травматизации меланом не применяют.

Диагноз меланомы устанавливается на основании ряда комплексных методов исследования, среди которых одним из основных остается личный опыт врача и правильная оценка им клинических симптомов. Немаловажное значение имеют такие дополнительные исследования, как радиометрия с использованием индикации опухоли радиоактивным фосфо­ром, термодифференциальный тест, определение меланурии, цитологиче­ское изучение мазка с поверхности новообразования.

Наибольшее распространение получило радиоизотопное исследование ³²Р.По даннымВОНЦ АМН СССР, этот метод распознавания меланом в 78% выявил истинный характер процесса [Зеленцова М. В. 1977]. Оконча­тельным считается диагноз, подтвержденный данными морфологического исследования.По характеру морфологической картины различают эпите-лиоподобный, веретеноклеточный, смешанный и невоклеточный (мелкок-леточный) типы меланом.

Важно знать, что в отдельных случаях морфологическое изучение пигментного новообразования представляет значительные трудности. Это касается прежде всего беспигментных меланом из группы веретеноклеточных, которые нередко напоминают саркоматозные структуры, а также опухолей, содержащих большое количество сосудов, из числа пигментных злокачественных новообразований эпителиоподобного строения [Паршикова С. М., 1967]. Специальные методики, позволяющие выявить наличие пигмента (серебрение по Массону-Фонтану, постановка ДОФА-реакции и реакции по Перлсу), а также хорошо собранный анамнез позволяют уточнить диагноз.

Лечение. При первичных меланомах кожи головы и шеи, так же как и при пигментных злокачественных опухолях других локализаций, лечение, главным образом выбор метода, продолжает оставаться дискуссионным. Представители различных дисциплин и школ придерживаются нередко противоположных взглядов. Если суммировать опубликованные матери­алы, то можно убедиться, что существует два основных направления, по которым разрабатываются различные аспекты лечения первичных мела­ном. Это хирургические и комбинированные методы, а также наметивши­еся в последние годы химиотерапевтические и химиоиммунологические способы воздействия при распространенных фазах болезни. Необходимо подчеркнуть, что среди сторонников каждого из направлений нет полного единства в отношении отдельных деталей рекомендуемой методики. Различные варианты и модификации схемы лечения обусловлены как особенностями клинических проявлений пигментной злокачественной опу­холи, так и разнообразным подходом к решению тех или иных задач со стороны отдельных специалистов.

Сторонники хирургического лечения, располагающие небольшим чис­лом наблюдений, до сих пор подчеркивают нерешенность многих вопро­сов, определяющих тактику хирурга. К числу их в первую очередь можно отнести выбор объема операции и техники ее выполнения (алектроэксцизия, удаление «холодным» ножом), решение вопроса о замещении дефекта тканей (пластика местными тканями, свободная кожная пластика), о тактике в отношении регионарных лимфатических узлов и т. д. Мы считаем, что вопросы методов обезболивания и техники операций должны решаться индивидуально, с учетом клинико-анатомической формы мелано­мы, распространенности процесса, локализации и других особенностей. Меланомы небольших размеров при отсутствии регионарных метастазов удаляют электроножом, отступя от границ опухоли не менее чем на 3 см, иссекая подкожную клетчатку и подлежащую фасцию. Меланомы разме­ром более 2 см следует иссекать как можно шире с учетом их локализации. После проводившейся предоперационной лучевой терапии иссечение злокачественной меланомы мы производим независимо от клинических результатов лучевой терапии—в пределах здоровых тканей, отступя от зоны облучения или первоначальных границ опухоли не менее чем на 3 см. Образующиеся дефекты тканей требуют пластического закрытия. Исследования ВОНЦ АМН СССР показали, что при электроис­сечении злокачественных меланом кожи головы и шеи лучше всею использовать свободную кожную пластику с помощью дерматома. Реже приходится осуществлять кожную пластику местными тканями, преимущественно при локализациях меланомы вокруг глаза и носа.

Мы согласны с мнением специалистов, отказывающихся от профилак­тического иссечения шейной клетчатки. В основу данной точки зрения положен анализ большого числа наблюдений, выявивший отсутствие влияния такого вмешательства на длительность жизни больных.

Комбинированное лечение меланомы кожи в области головы и шеи включает лучевое и хирургическое воздействия. Формы сочетания двух указанных факторов различны. Наиболее часто используется предопера­ционная лучевая терапия с последующим хирургическим удалением опухоли, реже—операция с облучением операционного ложа.

Обоснования комбинированной терапии могут быть сформулированы в виде следующих положений.

1. Среди меланом существует группа новообразований, которые нет основания расценивать как радиорезистентные. При их облучении достига­ется выраженный клинический эффект и происходят морфологические изменения, указывающие на глубокую деструкцию опухоли.

2. Операция, выполненная в период лучевого повреждения меланомы, более безопасна с точки зрения абластики, так как при этом снижается опасность диссеминации опухолевых элементов и тем самым число рецидивов и метастазов.

3. При иссечении опухоли после лучевого повреждения новообразова­ния и близлежащих здоровых тканей операция может быть более экономной, что крайне важно, в частности, для меланом кожи лица, где это имеет функциональное и косметическое значение.

4. Предоперационное облучение не усложняет техники операции и не препятствует выполнению кожной пластики. Свободный кожный лоскут хорошо приживается на облученном ложе. 5. Опыт комбинированного лечения других опухолей подтвердил его клиническую ценность.

В качестве источника излучения при выполнении 1-го этапа комбиниро­ванного лечения чаще всего применяется короткодистанционная рентгено­терапия с использованием мягкого излучения, генерируемого при напря­жении 50—100кВ.

Наличие современных короткодистанционных установок (РУМ-21, Мюл­лер РТ 100) с использованием широкого диапазона энергии, набора фильтров и различных дистанций между источником и кожей позволяет обеспечить выгодное распределение поглощенных доз и тем самым создать оптимальные условия для облучения первичных меланом.

Отдельные авторы стали использовать электронный пучок, генериру­емый на бетатроне. К преимуществам быстрых следует отнести возможность регулирования этих энергий,а следовательно глубины распространения излучения. Последнее обусловливает безопас­ность лечения даже при опухолях, расположенных вблизи костей лицево­го скелета или глаза. Определенные перспективы в этом отношении имеют также тяжелые заряженные частицы—протоны, с помощью которых можно создать высокую концентрацию излучения в необходимом объеме тканей.

Комбинированное лечение по первому варианту заключается в том, что в качестве первого этапа проводится близкофокусная рентгенотерапия на область первичной опухоли в суммарной дозе 10 000—12 000 рад (100—120 Гр). Дистанционная гамма-терапия одновременно профилактически прово­дится на лимфатические узлы в суммарной дозе 3000—4000 рад (30—40 Гр). После стихания кожной лучевой реакции осуществляется второй этап—оперативное вмешательство: широкое иссечение первичного очага, а также, при соответствующих показаниях, удаление регионарных лимфа­тических узлов в едином блоке.При проведении указанной методики остается много спорных вопросов. В частности, по разному устанавлива­ются сроки операции. Одни специалисты проводят ее через 3—3 1/2 нед. после ликвидации лучевых изменений кожи, другие предлагают проводить вмешательство сразу после окончания облучения.Нам первая точка зрения кажется более верной, так как реализация противоопухолевого лучевого эффекта при опухолях со сравнительно умеренной радиочувстви­тельностью, к каким относится меланома, требует времени. Что касается объема операции, то вопрос этот уже был детально рассмотрен ранее.

Комбинированное лечение по второму варианту—хирургическое иссе­чение меланомы с дополнительной лучевой терапией—предполагает необ­ходимость последующего облучения операционного поля. Лучевая терапия проводится после снятия швов. Выбор методики облучения и суммарная доза устанавливаются в зависимости от объема выполненной операции, особенностей первичной локализации опухоли и своеобразия каждого случая. Обычно облучается операционное поле в суммарной дозе 4000— 5000 рад (40—50 Гр).

Переходя к вопросам комплексного лечения меланом следует отме­тить, что отдельные противоопухолевые препараты используются в клинической радиологии для усиления повреждающего действия радиации (феномен потенцирования противоопухолевого эффекта). К подобным соединениям относятся ряд антибиотиков из группы актиномицинов.

Возможность комплексного использования отечественных противоопу­холевых антибиотиков и лучевого воздействия при меланомах впервые в СССР изучена в ВОНЦ АМН СССР [Нивинская М. М. и др., 1968, 1972]. Отмечено, что лучевая терапия на фоне введения хризомаллина и аурантина сопровождается усилением воздействия радиации на опухоле­вые клетки. Так, из 58 больных с первичной меланомой у 15 достигнута клиническая регрессия, а из 48 больных с метастазами в лимфатические узлы у 16 они перестали определяться.

При расположении меланомы в областях, где возможность широкого иссечения опухоли ограничена, что имеет особое значение при меланомах в области головы и шеи, а также в случае категорического отказа больного от оперативного лечения, рекомендуется криовоздействие либо лучевая терапия как самостоятельный паллиативный метод лечения.

Криогенный метод лечения меланом в области головы и шеи осуще­ствлен нами у 52 больных (1979). В первые годы освоения криохурургии мы не ставили задачу изучать этот метод у больных меланомой. Однако в процессе клинических исследований у ряда больных с распространенными меланомами в силу различных причин использование традиционных методов лечения оказалось невозможным и был применен криогенный метод с паллиативной целью—чтобы остановить кровотечение из опухо­ли. Однако вскоре было установлено, что у некоторых из этих больных наступила полная регрессия меланомы. Тогда мы стали использовать криогенный метод не только при распространенных меланомах, но и при небольших опухолях и прежде всего в тех случаях, когда при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний использование общепринятых мето­дов лечения было невозможно или затруднено.

Криогенное воздействие осуществлено при меланомах различных локализаций и распространенности процесса (из 52 больных у 10 были рецидивы опухоли). 11 больных страдали сердечно-сосудистой недостаточ­ностью после перенесенного инфаркта миокарда или остаточными явлени­ями после нарушения мозгового кровообращения, диабетом с ожирением, 10 больных были старше 70 лет. Изучение ближайших и отдаленных результатов показало, что у всех больных под влиянием криовоздействия наступил полный некроз замораживаемой области вместе с первичной меланомой; из 52 больных в сроки от I года до 5 лет наблюдаются 38 без выявления рецидивов и метастазов.У 7 больных после криовоздействия развились регионарные метастазы- Криогенный метод лечения меланом должен подвергнуться более глубокому и всестороннему изучению, так как клинических наблюдений еще недостаточно и малы сроки наблюдения. Однако ясно, что криохирургия является перспектив­ным методом лечения меланом.

За период 1965—1978 гг. в клинике опухолей головы и шеи 83 больным меланомой осуществлено комбинированное лечение. Через 5 лет живы и здоровы 40%из них.

Химиотерапия методом системного введения противоопухолевых пре­паратов не дала при меланомах ощутимых результатов. Регионарные способы введения лекарств (перфузия, инфузия) почти всеми авторами оставлены как малоэффективные и чреватые многими осложнениями. При распространенных формах меланом, как уже было указано, изучаются возможности лекарственной терапии, иммунологических воздействий и их совместного применения. В частности, предлагаются разнообразные комбинации противоопухолевыхпрепаратов различного механизма действия— циклофосфан, метотрексат, винбластин, винкристин, натулан, нитрозоме-тилмочевина, актиномицин и др. Так, Л. В. Мороз (1979), изучая в ВОНЦ АМН СССР химиотерапевтические воздействия при меланомах кожи разных локализаций, использовал сочетания таких препаратов, как винкристин. дактиномицин, нитрозометилмочевина. Терапевтический эф­фект он отметил у 43% больных, у 10%—полную регрессию опухоли при сроке наблюдения 3 года. Исследования Л. М. Кагония (1979) подтвердили полученные результаты. Необходимо подчеркнуть, что, по данным других авторов, среди отдельных химиотерапевтических соединений наиболее эффективным оказался синтезированный в 1961 г. 5-диметилтриазеноими-дазолкарбоксамид (ДИК,ДТИК, имидазолкарбоксамид). Одновременно широко изучаются возможности иммунотерапии и иммуно-химиоиммунопрофилактики рецидивов и метастазов, основанные на том, что данная опухоль относится к наиболее иммунозависимым новообразо­ваниям [Элькина 3. И., 1978, и др.].

В клинической практике при меланомах применяются различные виды иммунологических воздействий:

1. Введение сыворотки от иммунных доноров или больных со спонтан­ной регрессией опухоли (пассивная иммунотерапия).

2. Введение сенсибилизированных лимфоцитов собственных или до­норских (адаптивная иммунотерапия).

3. Введение различных бактериальных вакцин: БЦЖ Саппа рагуит и др. (активная неспецифическая иммуностимуляция).

4. Введение ауто или аллогенных опухолевых клеток или клеточных фракций (активная специфическая иммуностимуляция).

В последние годы ряд исследователей комбинирует химио- и иммуноте­рапию (например, введениеДИК на фоне вакцины БЦЖ, введение препаратов из группы соединений нитрозомочевины на фоне БЦЖ и т. д.)-Однако в самостоятельном виде, как показали данные, представленные на последнем Международном симпозиуме, посвященном меланомам (1979),