Иммуносупрессивные препараты

Препарат

Механизм действия

Циклоспорин (CSA) Такролимус (FK-506) Азатиоприн

Микрофенолат мофетил Сиролимус (Рапамицин)

Глюкокортикоиды (пред-низон, метилпреднизо-лон)

Бриквинар

15 -Деоксиспергуалин (DSG)

Антитимоцитарный гло­булин (ATG)

Мономураб (ОКТЗ)

Моноклональные анти-IL-2 антитела

Моноклональные анти-цитокиновые антитела

Угнетает продукцию IL-2 с помощью Т-хелперов Угнетает продукцию IL-2 с помощью Т-хелперов Угнетает синтез ДНК и пролиферацию лимфоцитов Угнетает синтез ДНК и пролиферацию лимфоцитов Угнетает функцию IL-2

Угнетают продукцию ДНК и РНК; краевое стояние лимфоцитов, уменьшают хемотаксис и функцию поли­морфно-ядерных нейтрофилов и макрофагов

Угнетает синтез ДНК

Угнетает созревание и функцию лимфоцитов

Связывается с поверхностью Т-лимфоцитов, угнетает пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов

Связывается с поверхностью Т-лимфоцитов, угнетает пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов

Блокируют функцию IL-2 Блокируют функцию цитокинов

почек улучшает приживление трансплантата. Прогноз приживления транс­плантата менее благоприятен у лиц, не подвергавшихся воздействию анти­генов ни при переливании крови, ни при беременности. Поэтому потенци­альным реципиентам для пересадки почки в некоторых центрах системати­чески производят переливания крови. Число переливаний и время их вы­полнения различны. Объяснения причины этого феномена пока нет.

Приживление аллогенного трансплантата (органа) может быть значи­тельно улучшено применением лекарственных средств, подавляющих им­мунную реакцию отторжения органа, так называемых иммуносупрессантов.

Для иммуносупрессивной терапии в большинстве центров транспланта­ции органов применяют тройную комбинацию препаратов (циклоспорин А, или такролимус (FK-506), преднизолон, азатиоприн), обладающих разным механизмом действия на иммунную систему. Такролимус (FK-506) и цик­лоспорин, близкие друг к другу по механизму действия, обладают сильным нефротоксическим действием, поэтому требуют тщательного подбора дозы. Комбинация нескольких препаратов позволяет уменьшить дозировку и ток­сическое действие каждого из них.

Кортикостероиды истощают запас лимфоцитов в циркулирующей крови путем их разрушения. Аналогичное действие оказывает такролимус (FK-506), антилимфатическая сыворотка. Циклоспорин А блокирует антиген-специфическую дифференцировку Т-лимфоцитов, их активацию как кле­ток-эффекторов. Аналогичное действие оказывает препарат FK-506. Эти препараты позволяют прервать раннюю активацию Т-лимфоцитов и про­дукцию цитокинов, имеющих решающее значение для последующего кас-

када иммунной реакции, которая в конечном итоге приводит к отторжению трансплантированного органа.

Ингибиторы метболизма (например, азатиоприн) угнетают пролифера­цию лимфоцитов. В последние годы стали использовать моноклональные антитела против цитокинов, в частности против 1L-2. Функцию перифери­ческих лимфоцитов или Т-лимфоцитов подавляют также антилимфоцитар-ный и антитимоцитарный глобулины.

Кризы отторжения обычно подавляют с помощью увеличения дозы сте­роидных гормонов до 100—1000 мг в сутки или дополнительного введения антилимфоцитарных и антитимоцитарных глобулинов, анти-ИЛ-2 антител и антицитокиновых антител.

Иммунодепрессивные средства, подавляя иммунные механизмы защиты реципиента, могут способствовать появлению побочных реакций — сниже­нию иммунной защиты против инфекций (в том числе вирусной, грибко­вой), возможному повышению риска раковых заболеваний, появлению син­дрома Иценко—Кушинга и других осложнений стероидной терапии (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, перфорация язв, ги-пертензия, панкреатит, катаракта и др.).

Моноклональные антитела против 1L-2 или против цитокинов воздейст­вуют лишь на отдельные звенья реакции отторжения, в меньшей степени уг­нетают иммунную систему и защиту организма от инфекции и других ос­ложнений иммуносупрессивной терапии.

28.5. Трансплантация почек

В мире наиболее часто производят трансплантацию почек (до 50 % всех пересадок органов). Показанием к пересадке почки является терми­нальная стадия хронической почечной недостаточности, вызванная хрони­ческим гломерулонефритом или инсулинзависимым диабетом. Другими важными показаниями являются поликистоз почек, гипертензивный неф-росклероз, системная красная волчанка, нефросклероз, пиелонефрит.

Кандидатами на пересадку почки являются молодые пациенты, у кото­рых хроническая почечная недостаточность не связана с системным заболе­ванием, которое может повредить трансплантированную почку. Показания к пересадке почек расширяются в связи с неоспоримым преимуществом ее перед хроническим гемодиализом. Качество жизни пациента после транс­плантации почки несомненно выше по сравнению с пациентом, находя­щимся на хроническом диализе. В срочной пересадке почки нуждаются де­ти и юноши с хронической почечной недостаточностью, физическое и пси­хическое развитие которых замедляется в связи с гемодиализом.

Пересадка почки абсолютно противопоказана пациентам с актив­ной инфекцией и злокачественными заболеваниями, которые не могут быть устранены до операции, потому что применение иммуносупрессивной тера­пии вызовет обострение обоих заболеваний. Пожилой возраст, серьезные сердечно-сосудистые и тяжелые сопутствующие заболевания препятствуют трансплантации почек. Относительным противопоказанием является недос­таточная коммуникабельность потенциального реципиента, отсутствие го­товности к взаимодействию с врачом в процессе лечения (психические за­болевания, наркомания, алкоголизм и др.). Реципиент должен быть тща­тельно обследован с применением клинических, инструментальных и лабо­раторных методов. Необходимо определить AB0 и титрование HLA на гис-тосовместимость.

Наилучшие результаты трансплантации почки наблюдаются в случаях, когда реципиент и живой родственный донор имеют идентичные HLA-ан-тигены. Риск для живого донора во время нефрэктомии практически мини­мальный, оставшаяся почка умеренно гипертрофируется и полностью ком­пенсирует функцию удаленной. Взятие почки от платного донора запреще­но законом. Почка мертвого донора с мозговой смертью при строгом со­блюдении всех правил подбора по гистосовместимости приживает хорошо при правильно спланированной иммуносупрессивной терапии.

Донорскую почку обычно пересаживают в подвздошную ямку (гетерото-пическая пересадка) внебрюшинно. У детей, которым пересаживают почку взрослого, из-за больших размеров органа используют чрезбрюшинный доступ, помещая почку в поясничную область. Сосуды почки сшивают с на­ружными подвздошными артерией и веной. Косо срезанный мочеточник имплантируют в мочевой пузырь. Сначала соединяют почечную и под­вздошную вены по типу конец в бок, затем по такому же типу соединяют почечную и подвздошную артерии, в последнюю очередь накладывают ана­стомоз между мочеточником и мочевым пузырем.

Функция почки в большинстве случаев восстанавливается сразу после наложения анастомозов, однако нормализация ее деятельности происходит в течение нескольких дней, а явления почечной недостаточности исчезают спустя несколько недель, поэтому в послеоперационном периоде приходит­ся проводить несколько сеансов гемодиализа. Иммуносупрессивную тера­пию проводят в соответствии с общими правилами по одной из имеющихся схем.

Осложнения в раннем послеоперационном периоде. Кним относятся крово­течение, несостоятельность анастомоза мочеточника с мочевым пузырем и образование мочевых свищей, инфицирование раны и ложа почки. Могут возникнуть и такие осложнения, как острая недостаточность трансплантата, реакция отторжения трансплантата, и осложнения, связанные с применени­ем иммунодепрессивной терапии.

Временное отсутствие функции трансплантата наблюдается у 10—15 % реципиентов. Оно обычно обусловлено развитием грубой дистрофии или некроза эпителия извитых канальцев пересаженной почки вследствие ише­мии и гипоксии ее до и во время взятия или последующего хранения до мо­мента пересадки. В результате у больного развивается олигурия или анурия. Функция трансплантированной почки обычно восстанавливается в течение 2-й недели. Для удаления азотистых продуктов обмена в течение этого пе­риода больному проводят гемодиализ. Причиной олигурии и анурии может быть также тромбоз сосудистых анастомозов, обструкция мочеточника, сдавление пересаженной почки мочевым затеком.

Реакция отторжения трансплантата оказывает большое влияние на кли­ническое течение в послеоперационном периоде.

Сверхострое отторжение наступает через несколько минут или часов после трансплантации. Почка приобретает синюшный цвет, кровооб­ращение в ней прекращается, моча перестает выделяться, почка погибает. Гистологически обнаруживают распространенное отложение фибрина и тромбоцитов в сосудах, скопление в клубочках и перитубулярных сосудах нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов и фибрина. Сверхострое отторже­ние не поддается лечению иммунодепрессантами.

Острый криз отторжения обычно возникает с 4-го дня после трансплантации и может возникать повторно в течение нескольких месяцев и даже нескольких лет. При гистологическом исследовании выявляют ин-терстициальный нефрит. В трансплантате обнаруживают лимфоцитарную

инфильтрацию (иммунокомпетентные клетки реципиента) паренхимы, отек ткани. В связи с отеком почка увеличивается вплоть до надрыва капсулы и паренхимы с последующим кровотечением. В области пересаженной почки появляется локальная болезненность, повышается температура тела, разви­вается слабость, стойкая гипертензия. Появляется олигурия, нарастает азо­темия (повышается креатинин и мочевина крови). Эти симптомы редко вы­являются у реципиентов, получающих циклоспорин. У реципиентов, полу­чавших циклоспорин А, не наблюдается набухания пересаженной почки, не повышается температура и лишь олигурия или анурия свидетельствует о ре­акции отторжения, которая может быть подтверждена изучением перфузии почки радиоизотопным методом. Для уточнения диагноза производят био­псию почки. При ультразвуковом исследовании обнаруживается увеличение размеров пересаженной почки, толщины ее коркового слоя.

Гистологическое исследование в раннем периоде позволяет выявить при­липание лимфоцитов к эндотелию перитубулярных капилляров и венул. Значительное скопление их приводит к разрыву этих сосудов, некрозу из­витых канальцев и интерстициальным инфильтратам. Клеточные инфильт­раты образованы мелкими лимфоцитами. Позднее в инфильтрате появля­ются крупные лимфоциты и макрофаги. Если процесс отторжения прибли­жается к необратимому, наблюдается набухание интимы и очаговый фибри-ноидный некроз медиа, заканчивающийся пролиферацией эндотелиальных клеток и облитерацией просвета мелких артерий фибрином, тромбоцитами, лимфоидными клетками. Для уточнения диагноза острого отторжения про­изводят транскутанную биопсию почки. Как только установлен диагноз, не­медленно приступают к лечению иммунодепрессантами (стероидные гормо­ны, ОКТЗ, антилимфоцитарная сыворотка и др.).

В случае правильного лечения интерстициальный нефрит пересаженной почки полностью исчезает. Однако если лечение начато поздно или доза иммунодепрессантных препаратов неадекватна, то острая реакция отторже­ния может привести к необратимым изменениям в трансплантированной почке, ее гибели и отторжению.

Хроническая реакция отторжения начинается спустя 3 — 4 нед после операции трансплантации. Причиной ее является распростра­ненное облитерирующее поражение сосудов почки. Вследствие резкого су­жения просвета сосудов нарушается кровоснабжение пересаженной почки, уменьшается клубочковая фильтрация, нарастает азотемия. Хроническая сосудистая реакция отторжения трансплантата является наиболее частой причиной утраты функции пересаженной почки. Усиление иммунодепрес-сивной терапии обычно малоэффективно, постепенно почка погибает, воз­никает необходимость в ее удалении, переводе больного на гемодиализ и в повторной пересадке почки. Некоторым больным пересадку почки прихо­дится повторять несколько раз.

Осложнения иммунодепрессивного лечения. Основой успешного исхода пе­ресадки почки, помимо соблюдения принципов гистосовместимости и хи­рургической техники, является иммунодепрессивная терапия. Угнетая им­мунную защитную реакцию организма против пересаженного органа, имму­нодепрессивная терапия одновременно угнетает механизмы защиты против инфекции. Инфекционные осложнения (чаще в мочевых путях и в ране) на­блюдаются почти у 90 % реципиентов. Они сравнительно легко поддаются лечению антибактериальными препаратами. Наиболее опасно нагноение в ложе трансплантированной почки вблизи крупных сосудов в связи с угро­зой массивного кровотечения и развития сепсиса. Поэтому необходимо тщательное соблюдение правил асептики и антисептики не только во время

операции, но и на протяжении всего послеоперационного периода при ухо­де за больным (смене повязок, катетеров, дренажей и т. п.). Профилактиче­ское введение антибиотиков малообоснованно, их необходимо вводить при появлении ранних признаков инфекции.

Наряду с банальной хирургической инфекцией для больного опасны также вирусная, особенно цитомегаловирусная, инфекция и вирусы, вы­зывающие герпес. Цитомегаловирусная инфекция может быть внесена в организм реципиента вместе с трансплантированной почкой. Течение это­го вида инфекции обычно очень тяжелое, угрожающее жизни пациента. При появлении первых признаков заболевания необходимо уменьшить иммунодепрессивную терапию, ввести цитомегаловирусный гипериммун­ный глобулин.

Побочное действие стероидной терапии общеизвест-н о. Обычно оно проявляется синдромом Иценко—Кушинга, медикамен­тозными угрями, эрозиями, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. В отдаленном периоде у 5—10 % реципиентов может развиться некроз голов­ки бедренной кости, катаракта. При некрозе головки бедренной кости воз­никает необходимость ее резекции с протезированием одного или обоих та­зобедренных суставов. Побочное действие цитостатических препаратов (азатиоприн и др.) проявляется резким угнетением костномозгового кро­ветворения (лейкопения, тромбоцитопения) и угнетением эритропоэза. Поэтому при проведении цитостатической терапии необходимо постоян­но контролировать состояние кроветворной системы и регулировать в со­ответствии с этим дозировку препаратов. При длительной терапии азати-оприном наблюдается развитие злокачественных опухолей, особенно лим-фомы.

В случае передозировки циклоспорина может проявиться его нефроток-сическое действие с соответствующим нарушением функции почек, гепато-токсическое действие, ведущее к повышению билирубина и трансаминаз крови. Другие побочные действия циклоспорина (тремор, гирсутизм, гипер­плазия десен) сравнительно незначительны. Дискутируется вопрос о воз­можном повышении риска развития опухолей у лиц, длительно принимав­ших циклоспорин А.

В отдаленном после операции трансплантации периоде у ряда больных развивается артериальная гипертензия. Она может быть связана с первич­ным заболеванием почек пациента, существовавшим до пересадки. В этих случаях при неэффективности консервативной терапии приходится осу­ществлять двустороннюю нефрэктомию. Артериальная гипертензия может развиться также вследствие стеноза почечной артерии (реноваскулярная гипертензия). При хронической сосудистой реакции отторжения транс­плантата или при поражении клубочков почки эффективна терапия совре­менными антигипертензивными препаратами. Известно, что артериаль­ная гипертензия является главным фактором риска возникновения хрони­ческой ишемической болезни сердца, которая в позднем послетрансплан-тационном периоде становится наиболее частым заболеванием и причи­ной смерти.

Успех пересадки почек зависит от иммунологической гистосовместимо-сти. Трансплантаты, взятые от живых доноров (близких родственников), хо­рошо функционируют у 90—95 % пациентов в течение 1 года и у 85—90 % в течение 2 лет. Трансплантаты от трупов с мозговой смертью, пересажен­ные в ведущих центрах трансплантации, хорошо функционируют у 70 % в течение первого года и у 60 % на протяжении более 4 лет. Известны сроки выживания больных с пересаженными почками более 20 лет.

28.6. Трансплантация поджелудочной железы

Первая попытка трансплантации поджелудочной железы при диабете I типа была предпринята в 1891 г., за 30 лет до открытия инсулина. Тогда английский хирург Williams ввел взвесь клеток поджелудочной железы в брюшную стенку больного с диабетической комой. Первую трансплантац­ию поджелудочной железы в клинике произвели Kelly и Lillehei в 1966 г. Они пересадили сегмент поджелудочной железы в подвздошную ямку. Про­ток железы был перевязан. Эта операция используется в некоторых учреж­дениях до настоящего времени. Позднее было предложено несколько раз­личных вариантов операции.

Показания к пересадке поджелудочной железы являются противоре­чивыми. Не вызывает сомнения, что пересадка должна быть произведена до появления тяжелых или необратимых осложнений сахарного диабета, таких как тяжелая ретинопатия, угрожающая слепотой, нейропатия, нефропатия, тяжелое заболевание микрососудов и крупных стволов.

Противопоказания к трансплантации поджелудочной железы та­кие же, как к трансплантации почки и других органов. Особенно тщательно должно быть исследовано сердце реципиента. В связи с нейропатией мно­гие пациенты не ощущают стенокардию даже при значительном поражении коронарных сосудов. Для уточнения диагноза рекомендуется провести ра­диоизотопное исследование сердца, ангиографию коронарных сосудов.

Выбор донора и изъятие поджелудочной железы имеют большое значе­ние для успеха трансплантации. Поджелудочную железу берут обычно у мо­лодого, здорового донора с мозговой смертью. Возраст донора может коле­баться от 3 до 55 лет. У взрослых доноров необходимо исключить атероскле-ротическое поражение чревного ствола. Абсолютным противопо­казанием для изъятия поджелудочной железы у донора является инфек­ция в брюшной полости, травма железы, острый панкреатит и наличие диа­бета у донора. Содержание глюкозы и амилазы в крови донора не отражает состояние и пригодность поджелудочной железы для трансплантации. Пан­креас изымают вместе с печенью и двенадцатиперстной кишкой или отдель­но. После изъятия органов печень отделяют от поджелудочной железы. По­следнюю консервируют в специальном растворе (Виспан, ДюПонт) и сохра­няют в контейнере при низкой температуре до момента пересадки. Макси­мальный срок хранения консервированного органа 20—30 ч.

Для пересадки используется либо сегмент (хвост и тело), либо вся под­желудочная железа вместе с сегментом двенадцатиперстной кишки. Суще­ствуют различные мнения по поводу отведения экзокринного сока. Вывод­ной проток панкреас может быть перевязан, блокирован специальным по­лимером или оставлен открытым (тогда панкреатический сок выделяется в свободную брюшную полость), соединен соустьем с изолированной по Ру петлей тонкой кишки, мочевым пузырем или мочеточником.

При пересадке целой поджелудочной железы вместе с сегментом двена­дцатиперстной кишки последний соединяют анастомозом бок в бок с тон­кой кишкой или мочевым пузырем. При пересадке сегмента поджелудочной железы выводной проток ее чаще блокируют неопреном или другим быстро отвердевающим синтетическим материалом. Однако эта методика менее по­пулярна по сравнению с отведением панкреатического сока в кишку или мочевой пузырь. При отведении панкреатического сока в мочевой пузырь уменьшается опасность инфекции, появляется возможность контролиро­вать содержание амилазы в моче и судить о начинающейся реакции оттор­жения и функциональном состоянии трансплантата, поэтому эту методику

часто используют в ряде центров. Недостатком соединения протока железы с мочевым пузырем является потеря большого количества бикар­бонатов с панкреатическим соком, развитие ацидоза, гематурии, ин­фекции мочевого пузыря, стрикту­ры уретры.

Рис. 28.1. Одномоментная пересадка почки и поджелудочнойжелезы. 1 — поджелудочная железа вместе с сегментом две­надцатиперстной кишки; 2 — подвздошные сосуды; 3 — сегмент двенадцатиперстной кишки; 4 — ана­стомоз с тощей кишкой; 5 — мочевой пузырь; 6 — почка.

Поджелудочную железу, как и почку, пересаживают в подвздошную ямку. При этом последовательно со­единяют вены, артерии, выводной проток железы. Принято три вариан­та пересадки поджелудочной железы: пересадка только железы (у больных в преуремическом состоянии), по­следовательная пересадка сначала почки, а потом поджелудочной желе­зы и, наконец, симультанная (одно­временная) пересадка почки и желе­зы. Кажущееся преимущество после­довательной пересадки состоит в том, что панкреас пересаживают на

фоне иммуносупрессивной терапии, проводимой по поводу пересаженной ра­нее почки. Однако результаты последовательной пересадки оказались хуже одновременной пересадки почки и поджелудочной железы. Поэтому в боль­шинстве случаев теперь производят одновременную пересадку обоих органов. При этом пациент подвергается только одному оперативному вмешательству и получает одинаковую иммуносупрессивную терапию (рис. 28.1).

Реакция отторжения обычно начинается с лимфоцитарной инфильтра­ции ацинусов, развития васкулита. Островковая ткань поджелудочной же­лезы некоторое время не изменяется. Лимфоцитарная инфильтрация и по­вреждение островковой ткани наблюдаются лишь в поздней стадии реакции отторжения. Следовательно, повышение концентрации глюкозы в крови не может служить ранним критерием отторжения, уровень ее повышается только в необратимой стадии реакции отторжения. Изолированное оттор­жение панкреас без отторжения почки происходит крайне редко. Поэтому ранние признаки отторжения почки (олигурия, повышение креатинина и др.) являются одновременно ранними признаками отторжения поджелу­дочной железы. При последовательной пересадке панкреас, а затем почки о начале реакции отторжения судят по уровню амилазы в моче, что подтвер­ждает преимущество пересадки панкреас с анастомозом протока железы с мочевым пузырем.

Морфологически отторжение проявляется набуханием трансплантата, размытостью краев пересаженной панкреас, плохой визуализацией ее хво­ста при УЗИ. Магнитно-резонансная томография и различные способы УЗИ не позволяют определить отторжение панкреас. Если при пересадке был наложен анастомоз между мочевым пузырем и сегментом двенадцати­перстной кишки, окружающим головку поджелудочной железы, то пред­ставляется возможность для проведения биопсии панкреас через цистоскоп.

Иммуносупрессивная терапия проводится по общим правилам с приме­нением 2—3 препаратов с разным механизмом действия по разработанной схеме. Осложнения в послеоперационном периоде такие же, как после пе-

ресадки почек, — возможность кровотечения, скопление жидкости вокруг трансплантата (удаляется с помощью аспирации под контролем УЗИ), ин­фекция.

После успешной пересадки поджелудочной железы углеводный обмен нормализуется, пациент избавляется от необходимости вводить инсулин, но зато должен принимать иммуносупрессивные препараты. Основная цель од­новременной пересадки панкреас и почки заключается в том, чтобы оста­новить прогрессирование нефропатии, ретинопатии, нейропатии. Как пра­вило, это удается достичь, качество жизни пациентов становится намного лучше по сравнению с жизнью на фоне гемодиализа.

Теоретически можно добиться нормогликемии путем трансплантации клеток островков Лангерганса, практически — крайне трудно. Для этого не­обходимо измельчить панкреас донора, подвергнуть смесь клеток воздейст­вию коллагеназы и затем отцентрифугировать клетки островков Лангерган­са на специальной центрифуге. Из одной панкреатической железы удается получить очень мало жизнеспособных клеток для введения их в портальную вену, в ткань селезенки или под капсулу почки. Эта методика находится в начальной стадии разработки. Делаются попытки пересадки поджелудочной железы от 16—20-недельного эмбриона. Его размер едва достигает 0,5 см, а масса поджелудочной железы 10—20 мг. Железа способна расти и выделять инсулин в течение непродолжительного времени. В мире сделано около 200 экспериментальных пересадок эмбриональной поджелудочной железы с очень ограниченным успехом.

28.7. Трансплантация сердца

Пересадка сердца производится сравнительно часто и занимает второе место после пересадки почек. Усовершенствование методов консервации органов, подавления реакции отторжения с помощью современных препа­ратов, техники искусственного кровообращения и интенсивной терапии по­зволило шире применять пересадку сердца в клинической практике (рис. 28.2).

Рис. 28.2. Пересадка сердца.

а — общий вид после удаления сердца реципиента; б — вид после завершения операции трансплан­тации. 1 — нижняя полая вена; 2 — верхняя полая вена; 3 — аорта; 4 — легочная артерия; 5 — задняя стенка левого предсердия; 6 — задняя стенка правого предсердия (реципиента); 6 — правое предсер­дие донорского сердца; 7 — пересаженное донорское сердце.

Показаниями к трансплантации сердца являются хроническая ише-мическая болезнь сердца в терминальной стадии развития болезни (около 45 % всех трансплантаций сердца), кардиомиопатия с явлениями выражен­ной сердечной недостаточности (45 %), тяжелые комбинированные пороки сердца, значительно реже — другие виды заболеваний сердца.

Критериями отбора реципиентов для трансплантации сердца являются:

1) сердечная недостаточность IV степени по классификации Нью-Йорк­
ской ассоциации кардиологов или предполагаемая продолжительность жиз­
ни пациента менее 6 мес;

2) возраст реципиента — от периода новорожденное™ до 60 лет (в неко­
торых центрах до 65 лет);

3) удовлетворительное состояние пациента до появления признаков ко­
нечной стадии развития сердечного заболевания; у реципиента должна быть
нормальная функция или легко обратимая, временная дисфункция легких,
печени, почек, ЦНС, а также эмоциональная стабильность и коммуника­
бельность;

4) резистентность легочных сосудов должна быть нормальной или под­
дающейся фармакологической коррекции;

5) у реципиента не должно быть активно развивающейся инфекции или
онкологического процесса, недавно перенесенной тромбоэмболии легочной
артерии, тяжелого сосудистого заболевания.

При выборе метода лечения врач должен быть уверен в том, что пересад­ка сердца является единственным способом продлить жизнь больного, что все возможности других методов лечения тяжелого сердечного заболевания исчерпаны.

Противопоказаниями к трансплантации сердца являются: 1) сис­темные заболевания (например, инсулинзависимый сахарный диабет, не поддающиеся коррекции хронические заболевания почек, ЦНС, психиче­ские заболевания, активная инфекция в организме); 2) высокое давление в системе легочной артерии (легочная гипертензия); 3) выраженное ожире­ние, алкоголизм или наркомания.

Критерии отбора доноров. В качестве донора для пересадки сердца дол­жен быть подобран человек со здоровым сердцем, по возможности моложе 60 лет с клинически установленной смертью мозга. Сердечная деятельность донора должна поддерживается гипертензивными препаратами непродол­жительный период времени. Донор и реципиент должны иметь одинаковую группу крови. В сыворотке крови реципиента не должно быть преформиро-ванных антител против лимфоцитов донора. Донор должен иметь нормаль­ную ЭКГ и эхокардиограмму. Размеры донорского органа могут колебаться от 20 до 50 % от размеров сердца реципиента.

Пересадку сердца выполняют только в отделениях сердечной хирургии, располагающих опытом проведения искусственного кровообращения с хо-лодовой кардиоплегией, где имеются соответствующее оснащение и квали-фированный персонал.

Оперативный доступ — срединная стернотомия. После вскрытия пери­карда вводят канюли в нижнюю и верхнюю полые вены для подключения аппарата искусственного кровообращения. Продолжительность искусствен­ного кровообращения и холодовой кардиоплегии должна быть возможно короче.

Сердце донора и реципиента иссекают почти полностью, оставляя не­большие участки задних стенок обоих предсердий (места впадения полых вен в правое предсердие и место впадения легочных артерий в левое пред­сердие). После осмотра подготовленного соответствующим образом сердца

донора его соединяют швами с оставшейся задней стенкой левого предсер­дия, перегородкой между ними, остатком правого предсердия, аортой и ле­гочной артерией реципиента. После снятия зажима с аорты принимают ме­ры для скорейшего восстановления сокращений сердца, если оно не восста­навливается самостоятельно.

Иммуносупрессию проводят по общим правилам. В последние годы в схему иммуносупрессии включают моноклональные антитела (ОКТЗ и др.).

В течение первого года после операции выживает около 80 % пациентов, после 5 лет — около 64 % и после 10 лет и более — 45 %.

Реакция отторжения проявляется аритмией, гипотензией, повышением температуры, слабостью, нехваткой воздуха. ЭКГ недостаточно информа­тивна. Для выявления ранних признаков реакции отторжения используют чрезвенозную эндокардиальную биопсию миокарда с последующим изуче­нием его гистологической структуры. Рутинно используют также радиоизо­топную вентрикулографию, которая позволяет следить за реакцией оттор­жения и изменениями в процессе лечения иммуносупрессантами.

28.8. Пересадка сердце—легкие

Некоторые пациенты одновременно нуждаются в пересадке сердца и лег­ких в связи с тяжелым заболеванием обоих органов. В последние годы сде­ланы успешные операции одновременной пересадки сердца и легких.

Успешная трансплантация этих органов единым комплексом была раз­работана Reitz и сотрудниками. Метод постепенно внедряется в клиники. Основное препятствие — недостаток подходящих доноров.

Показания к пересадке сердца и легких: 1) первичная легочная ги-пертензия, синдром Эйзенменгера, 2) кистозный фиброз легких, 3) дефицит а, -антитрипсина.

Выбор донора. Донор по размерам, по возможности, должен соответство­вать реципиенту или быть немного меньше, иметь здоровые легкие (по дан­ным рентгенологического исследования), нормальные показатели по газо­обмену. Естественно, донор должен соответствовать реципиенту по группе крови и по гистосовместимости.

Выбор реципиента. Возраст — не старше 50 лет. В качестве реципиента выбирают пациентов с заболеванием сосудов легких или паренхимы в соче­тании с конечной стадией декомпенсации сердца.

У реципиента не должно быть необратимых заболеваний или дисфунк­ции других органов и ранее перенесенных торакотомии или стернотомии.

Операцию начинают так же, как при пересадке сердца. Легкие удаляют поодиночке с помощью сшивающего аппарата, накладываемого на корень легкого. Затем мобилизуют трахею с проксимальными культями бронхов и пересекают ее над кариной. После удаления легких и сердца реципиента подготовленный консервированный трансплантат помещают в грудную по­лость реципиента и последовательно соединяют швами. Сначала наклады­вается анастомоз на трахею (бронх при односторонней пересадке), после создания которого легкие начинают вентилировать. Затем накладывают анастомозы между аортой донора и правым предсердием.

Выживаемость после успешной трансплантации сердца и легких такая же, как при пересадке сердца. Иммуносупрессию проводят по тем же пра­вилам. Возможные осложнения — реакция отторжения, кровотечение, об-турирующий бронхолитиаз, который сдерживает широкое распространение метода.

28.9. Трансплантация печени

Это одна из наиболее сложных и длительных операций, тем не менее она стала часто применяться в специальных центрах пересадки органов.

Показанием к пересадке печени является терминальная стадия раз­вития цирроза печени, вызванного неумеренным употреблением алкоголя, гепатитом С или В, аутоиммунным гепатитом. Часто показанием к опера­ции является первичная холестатическая болезнь печени, фульминантная печеночная недостаточность, атрезия желчных путей. Значительно реже трансплантацию печени производят при доброкачественных и злокачест­венных опухолях, у детей — при атрезии желчных путей и некоторых мета­болических заболеваниях (рис. 28.3).

Выбор реципиента. Успешность трансплантации печени зависит от кор­ректного выбора реципиента. Главным является состояние его здоровья к моменту пересадки, способность перенести тяжелую операцию. Реципиент не должен иметь других тяжелых заболеваний в конечной фазе их развития. За 6 мес до операции больной не должен употреблять алкоголя и нарко­тиков. Операция не показана при наличии внепеченочного онкологическо­го заболевания и не поддающейся излечению инфекции.

Кандидат на пересадку печени должен быть тщательно обследован спе­циалистами разных областей медицины, включая психиатра. До операции необходимо провести лечение имеющихся заболеваний, которые могут по­влиять на успешность трансплантации.

Выбор донора. Пересаженная печень должна немедленно выполнять свою синтетическую функцию. В противном случае наступит смерть в ближай­шие 72 ч, так как для поддержания ее функции нет никаких устройств, по­добных искусственной почке. Нефункционирующую после трансплантации печень удаляют и производят повторную пересадку. Только здоровая печень

Рис. 28.3. Ортотопическая (а) пересадка печени и гетеротопическая (б) пересадка сегмента пе­чени.

1 — нижняя полая вена; 2 — печеночная артерия; 3 — воротная вена; 4 — общий желчный проток (перевя­зан); 5 — анастомоз желчного пузыря с петлей тонкой кишки; 6 — сегмент печени; 7 — анастомоз желчного протока с петлей тощей кишки; 8 — селезеночная артерия; 9 — селезеночная вена.

донора способна выполнять свою функцию сразу после пересадки. Печень необходимо брать у донора с мозговой смертью и нормально функциони­рующим сердцем. Трансплантат должен по размерам соответствовать или быть немного меньше печени реципиента. При значительной величине пе­чени донора предпочтение отдают пересадке левой доли (2, 3, иногда 4 сег­мента) печени. Трансплантат считается малопригодным, если при биопсии выявляется, что 40 % и более паренхимы печени замещено жиром.

Пробы на совместимость органов донора и реципиента при трансплан­тации печени отличаются от тех проб, которые обычно проводят при пере­садке почек и сердца. Проба на совместимость по HLA-антигенам не имеет того значения, как при пересадке почки, сердца, поджелудочной железы. HLA-антигены имеют физиологическое свойство представлять вирусные пептиды Т-лимфоцитам для начала процесса деструкции клеток, заражен­ных вирусом. Таким образом, HLA-совместимость будет потенцировать воспаление при наличии у реципиента вирусной инфекции или аутоиммун­ного процесса, увеличивать шанс рецидива указанных заболеваний. Не про­изводят и перекрестную цитолитическую пробу с лимфоцитами для прогно­зирования возможности развития сверхострой реакции отторжения, так как корреляция между результатами перекрестной пробы и реакцией отторже­ния печени минимальная. Вместе с тем сверхострая реакция отторжения из­редка наблюдается даже при обнаружении у реципиента преформированных антител против HLA донорских тканей и отсутствии совместимости по АВО антигенам. Пробу на совместимость по АВО-антигенам проводят обычно при плановой трансплантации, В экстренных случаях иногда пересаживают даже несовместимую по АВО-антигенам печень.

Пятилетняя выживаемость пациентов после такой пересадки на 15 % ху­же, чем при пересадке АВО совместимых органов. Отмечено также, что пе­ресаженная печень от донора женского пола мужчине приживает хуже муж­ской донорской печени.

Острое отторжение, так же как и при пересадке других органов, осуществляется с помощь сложной реакции деструкции печени при участии Т-лимфоцитов. Без иммуносупрессии избежать такой реакции невозможно. Для Т-лимфоцитов первичной мишенью для распознавания HLA-антигенов являются антигены, расположенные на поверхности клеток желчных прото­ков и эндотелия сосудов. Острая реакция отторжения печени похожа на та­ковую после пересадки почки и сердца. Она возникает через 6 мес, но часто развивается в течение 4 нед после пересадки. Симптомы отторжения неспе­цифичны. Они проявляются слабостью, повышением температуры, ухудше­нием функциональных печеночных тестов — повышением в крови билиру­бина, щелочной фосфатазы, трансаминаз, клиническими симптомами пече­ночной недостаточности. Диагноз подтверждается с помощью биопсии пе­чени.

Хроническое отторжение происходит в период от нескольких месяцев до нескольких лет. Иммуносупрессивную терапию проводят по об­щим правилам, подбирая препараты различного механизма действия. Суще­ствует несколько схем (протоколов) иммуносупрессии, что позволяет выби­рать наиболее подходящую из них. Возникающие после трансплантации пе­чени осложнения разделяют на 4 степени тяжести. Для лечения каждой из них предусмотрена соответствующая схема лечения.

Выживаемость после операции составляет 90 %. Выживаемость в течение одного года равна 73 %, в течение 5 лет приблизительно 60 %. Реципиенты нуждаются в постоянном наблюдении и контроле.

Применяют в основном ортотопическую, реже гетеротопическую транс-

плантации (см. рис. 28.3). При ортотопической трансплантации печень ре­ципиента удаляют, а на ее место пересаживают аллогенную печень донора. При этом соединяют выделенные кровеносные сосуды печени донора с нижней полой веной, воротной веной и печеночной артерией реципиента.

Желчный проток донорской печени соединяют анастомозом с выклю­ченной по Ру петлей тощей кишки реципиента. При гетеротопической трансплантации печень реципиента не удаляют.

Поскольку удаление нескольких сегментов левой доли печени стало безопасным, некоторые центры отдают предпочтение пересадке левой доли (2—3, иногда 4 сегмента) печени от живого родственного донора, соединяя сосуды трансплантируемой части печени с сосудами селезенки реципиента, а желчный проток — с выключенной по Ру петлей тощей кишки. Это вме­шательство менее сложно, дает отличное приживление трансплантата и от­личные функциональные результаты вследствие лучшей гистосовместимо-сти и уменьшения времени ишемии пересаживаемого органа. Сложными являются этические проблемы. Ради жизни ребенка мать часто пойдет на риск для собственного здоровья. В связи с улучшением иммунодепрессив-ной терапии многие специалисты считают взятие левой доли печени у жи­вого родственного донора неоправданным риском, поскольку левая доля печени донора с мозговой смертью может дать столь же хорошие конечные результаты.

28.10. Трансплантация легких

Необходимость в трансплантации легких возникает у четырех категорий больных с легочными заболеваниями:

1) с обструктивными заболеваниями (эмфизема легких — наиболее час­
тое показание к операции);

2) с кистозным фиброзом — врожденное заболевание, которое является
наиболее частой причиной обструктивного заболевания (конечная стадия ее
развития наступает в течение первых трех десятилетий жизни пациента);

3) с рестриктивными заболеваниями легких — идиопатический фиброз
легких, который приводит к уменьшению жизненной емкости легких, ды­
хательных объемов и форсированного выдоха;

4) с легочной гипертензией, включающей первичную легочную гипер-
тензию, — наиболее частым показанием к трансплантации легких, — и син­
дромом Эйзенменгера.

Выбор реципиента. Трансплантацию легких целесообразно производить реципиентам с тяжелыми заболеваниями легких, подтвержденными клини­ческими, физиологическими и лабораторными данными, у которых меди­каментозное и хирургическое лечение неэффективно, а предполагаемая продолжительность жизни не превышает 12—24 мес. Реципиент должен быть нормально упитан и не иметь противопоказаний к операции.

Основными противопоказаниями являются неустранимая инфекция, он­кологическое заболевание, психические нарушения, наркомания и алкого­лизм, тяжелое заболевание почек, печени, сердца, курение табака, возраст более 65 лет.

Выбор донора. Донор должен быть здоровым человеком в возрасте не бо­лее 55 лет (для односторонней пересадки — 65 лет), мало курящим (менее 20 пачек в год), с нормальной рентгенограммой и отсутствием аспирацион-ных масс в бронхах (по данным бронхоскопии). Легкое донора должно со­ответствовать размерам легкого реципиента. Перед трансплантацией прово-

49 - 2375 769

дят визуальный контроль легкого донора, пробы на гистосовместимость. Только 20—25 % донорских легких считаются пригодными для трансплан­тации.

Перед проведением консервации легкого донору внутривенно вводят раствор простагландина El. Легочную артерию промывают 3 л раствора Ев-роКоллинз при температуре +4 °С. Легкое изымают и наполняют 100 % ки­слородом. Затем его помещают в контейнер и транспортируют при темпе­ратуре 0±1 "С.

Техника операции. Производят торакотомию заднебоковым доступом, а при двусторонней пересадке — срединную стернотомию. После удаления лег­кого реципиента сшивают сначала бронх (трахею), затем соединяют анасто­мозом сосуды. Легкое донора постоянно должно быть закрыто марлевой сал­феткой, смоченной в крошках тающего льда.

После операции реципиенты нуждаются в тщательно спланированной интенсивной терапии, предусматривающей профилактику инфекции, по-стуральный дренаж, физиотерапию, бронхоскопию по показаниям, дрени­рование плевральной полости.

Реакция отторжения трансплантата наблюдается начиная с 3—5-го дня до нескольких лет. Почти все реципиенты имеют эпизод реакции отторжения в течение первых 3—4 нед. Клинические проявления ее не имеют специфики. Обычно отмечается ухудшение общего состояния, незначительное повыше­ние температуры, легкое диспноэ, снижение насыщения крови кислородом более 10 мм рт. ст., снижение вентиляционных показателей по данным спи­рометрии, появление инфильтрата в области корня легкого (по данным рент­генологического исследования). Для уточнения диагноза применяют бронхо­скопию с биопсией.

Иммуносупрессивную терапию и лечение криза отторжения производят по общим правилам (стероидные препараты в больших дозах, моноклональ-ные антитела — ОКТЗ, антилимфатический глобулин).

В позднем периоде у 25—30 % долго живущих реципиентов появляется облитерирующий бронхиолит (воспалительное поражение бронхиол), кото­рый вызывает серьезную дисфункцию легких. Облитерирующий бронхио­лит наблюдается как при односторонней, так и при двусторонней пересадке легких, независимо от показаний к трансплантации, возраста и пола реци­пиента. Гистологически в стенках мелких бронхов обнаруживается плотная фиброзная ткань и рубцы, облитерация просветов мелких бронхов с брон-хоэктатическим расширением отдельных более крупных бронхов. Больные обычно жалуются на сухой кашель, не поддающийся лечению бронхолити-ками, одышку. При исследовании отмечается уменьшение показателей внешнего дыхания и насыщения крови кислородом.

Результаты трансплантации легких оцениваются как блестящие. По дан­ным международного регистра трансплантаций в Сан-Луисе, из более чем 2700 оперированных выживаемость в течение одного года составила 70 %, пя­тилетняя выживаемость 43 %. Есть основание предполагать, что выживае­мость будет и дальше увеличиваться по мере усовершенствования иммуносу-прессивной терапии, методики консервации органов, профилактики и лече­ния послеоперационных осложнений.

28.11. Трансплантация тонкой кишки

Показанием к этой операции может служить тотальный некроз тонкой кишки, ее обширный полипоз. В экспериментальных условиях сначала пе-

ресаживают изолированную петлю кишки с выведением обоих концов ее на кожу в виде фистулы. Затем после приживления трансплантата осуществля­ют второй этап операции — соединяют концы прижившегося трансплантата с кишечником реципиента. В клинических условиях эта операция выполня­ется редко.

28.12. Врачебный долг и трансплантология

Трансплантология становится клинически значимой областью медици­ны. Успешные операции по пересадке почек, сердца и печени позволили продлить или спасти жизнь тысячам пациентов. Широкому развитию транс­плантологии и применению ее достижений в клинике препятствует недос­таток донорских органов, которые обычно берут у пациентов с мозговой смертью.

Врачи не задумываются над проблемой донорства и очень редко переда­ют пациентов со смертью мозга, но еще сохранившимися функциями серд­ца и других органов и систем в руки специалистов по трансплантологии.

При этом играют роль недостаточное знание проблемы, религиозные предрассудки, психологический барьер, отсутствие четкой организации взаимодействия центров трансплантации с больницами. Необходимо объе­динить усилия для решения вопросов донорства органов. Каждый врач дол­жен знать критерии мозговой смерти, уметь преодолевать психологический барьер, связанный с принятием решения о прекращении реанимации и об изъятии органов, знать принятые в данном регионе организационные фор­мы донорства и своевременно информировать центр трансплантологии об имеющемся потенциальном доноре, которому врач бессилен помочь. Толь­ко совместные усилия трансплантологов и врачей других специальностей помогут преодолеть недостатки в организации донорства, расширить кли­ническое применение пересадки органов и спасти жизни возможно больше­му числу пациентов, нуждающихся в трансплантации.

Параллельно организации донорства органов ведутся работы по преодо­лению антигенной несовместимости для пересадки органов животных чело­веку (ксеногенная трансплантация). В этом направлении проводятся интен­сивные и довольно успешные исследования по выращиванию трансгенных свиней с набором HLA-антигенов, близким к человеческому, и изысканию наиболее эффективных средств для предотвращения реакции отторжения ксенотрансплантата. Успешное решение этой проблемы позволило бы ис­пользовать органы животных для пересадки людям и тем самым преодолеть недостаток донорских органов.