Профилактические средства

· Ингаляционные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии, т.е. основными, в лечении всех патогенетических вариантов БА, в т.ч. АБА, персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести.

Предотвращение развития пневмосклеротических изменений у больных БА является главным аргументом для раннего начала противовоспалительной терапии.

Ингаляционный путь введения лекарственных средств при лечении больных БА является предпочтительным и оптимальным в современной клинической практике. В настоящее время используется несколько типов систем доставки:

- дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ);

- дозирующие порошковые ингаляторы (ДПИ), активируемые вдохом больного (Турбухалер, Дискхалер, Мультидиск);

- дозирующие аэрозольные ингаляторы, активируемые вдохом (ДАИ «Легкое Дыхание»).

Несмотря на большую популярность ДАИ, недостатком их применения является необходимость синхронизации вдоха с нажатием на баллончик ингалятора. Если синхронизация не произошла или произошла недостаточно, то значительно уменьшается доза лекарственного препарата, доставленная в нижние дыхательные пути, которая даже при идеальной технике ингаляции составляет не более 15% от выходящего из устройства лекарственного вещества. Как следствие, снижается эффективность лечения.

Наиболее распространенные ошибки, совершаемые пациентами при применении ДАИ:

- пациент забывает встряхнуть ингалятор перед использованием;

- пациент неправильно держит ингалятор (баллончик должен располагаться донышком вверх);

- при проведении ингаляции голова наклонена вперед (рекомендуется слегка запрокинуть голову назад);

- пациент не задерживает дыхание на высоте вдоха (рекомендуется задержать дыхание после ингаляции на 10 с);

- пациент производит два нажатия на донышко ингалятора, после чего делает вдох (при необходимости двух ингаляций они должны выполняться с интервалом в 1-2 мин.).

Однако самым сложным, но крайне необходимым условием правильного применения ДАИ является синхронизация вдоха и нажатие на баллончик (маневр «рука-вдох»).

К устройствам, не требующим синхронизации «рука-вдох», относится ингалятор «Легкое Дыхание» (ДАИ, активируемый вдохом).

Основные механизмы действия ИГКС:

- значительное уменьшение в бронхиальном эпителии и подслизистом слое бронхов числа тучных клеток, макрофагов, Т-лимфоцитов, эозинофилов;

- восстановление бронхиального эпителия;

- обратное развитие бокаловидно-клеточной метаплазии;

- снижение чувствительности дыхательных путей к гистамину, аллергенам, физической нагрузке, холодному воздуху и другим триггерам;

- уменьшение структурных изменений в стенке бронхов;

- увеличение плотности b2-адренорецепторов на гладкомышечных клетках дыхательных путей;

- уменьшение гиперсекреции бронхиальной слизи;

- снижение сосудистой проницаемости, экссудации плазмы крови и отека стенок бронхов.

За счет этого уменьшается выраженность клинических симптомов БА, улучшается бронхиальная проходимость, предупреждается развитие необратимых изменений дыхательных путей (ремоделирование).

Таблица 4. Расчетные эквипотентные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов у взрослых (мкг)

Препарат	Ингаляционное устройство	Препараты	Низкие дозы	Средняя доза	Высокая доза
Бекломета-зона дипро-пионат (БДП)	ДАИ+спейсер	Бекло форте, Бекотид, Беклоджет, Беклозон	<500	500 - 1000	>1000
*Будесо нид	ПИ Турбу- халер	Пульми корт Турбуха лер	<400	400 – 800	>800
Суспензия Для небу лайзера	*Пульми корт суспензия
Флутика- зона пропионат	ДАИ+ спейсер	Фликсотид	<250	250 - 500	>500
ПИ Мульти диск	Фликсотид Мульти диск	<250	250 - 500	>500

*При применении пульмикорта суспензии через небулайзер возможно введение от 250 мкг до 4000 мкг будесонида.

ИГКС рекомендуется назначать всем больным АБА, которые принимают короткодействующие ингаляционные b2-агонисты более одного раза в день. Для достижения клинического эффекта (впервые или при ухудшении состояния) назначают среднюю терапевтическую дозу ИГКС (800-1000 мкг/сутки) обычно в 2 приема (утром и вечером), затем ее снижают, не ранее чем через 3 месяца, до минимальной поддерживающей. При недостаточной эффективности средней терапевтической дозы ИГКС она может быть повышена до 2000-2500 мкг в день для взрослых и 1000 мкг в день для детей. Предпочтительнее назначать будесонид или флутиказон, так как они вызывают меньше побочных эффектов по сравнению с беклометазоном дипропионатом.

Будесонид (пульмикорт) может применяться однократно. Эквивалентность разных ИГКС в большой степени зависит от типа используемой доставки лекарственных средств: дозированные аэрозольные ингаляторы, дозированные порошковые ингаляторы, небулайзеры.

При проведении базисной терапии БА врачи допускают ряд ошибок:

- отсутствие назначения ИГКС при наличии показаний;

- подмена базисной терапии бронхолитиками пролонгированного действия;

- несоответствие дозы ИГКС степени тяжести БА;

- прекращение терапии сразу после наступления эффекта;

- отсутствие пикфлоуметрического контроля на фоне терапии;

- неправильный выбор устройства для доставки лекарства в дыхательные пути;

- отсутствие терапии хронического ринита.

Побочные эффекты ИГКС можно разделить на местные и системные. Побочные эффекты зависят, главным образом, от дозы и длительности использования лекарственного средства, однако, некоторые больные, по-видимому, более предрасположены к их развитию.

Местные побочные эффекты возникают вследствие оседания частиц ИГКС в ротоглотке и проявляются:

· Охриплостью голоса (дисфонией) – наиболее частым побочным эффектом, который развивается приблизительно у 40% больных, принимающих высокие дозы ИГКС;

· Кандидозом ротоглотки, который возникает у 5% больных;

· Раздражением глотки и кашлем, которые, вероятно, обусловлены воздействием примесей, которые содержатся в дозирующих ингаляторах; они реже возникают при использовании порошковых ингаляторов.

Риск развития местных побочных эффектов значительно уменьшается, если при применении ДАИ используется спейсер большого объема, а также, если больной полощет рот после применения ИГКС.

Системные побочные эффекты обусловлены всасыванием ИГКС из желудочно-кишечного тракта (после заглатывания) и дыхательных путей. Фракция кортикостероида, попадающая в желудочно-кишечный тракт, снижается при использовании спейсера и при полоскании ротовой полости. Выраженность системных побочных эффектов значительно меньше, чем при использовании системных глюкокортикостероидов и они практически не отмечаются при использовании ИГКС в дозе менее 400мкг/сутки у детей и 800мкг/сутки у взрослых. Тем не менее, возможные побочные эффекты могут проявляться следующим образом: подавлением функции коры надпочечников, быстрым возникновением синяков, истончением кожи, остеопорозом, развитием катаракты, задержкой роста у детей, хотя до настоящего времени не получено убедительных данных о влиянии ИГКС на задержку роста у детей и развитие остеопороза у взрослых.

· Системные глюкокортикоиды.

Регулярный прием системных глюкокортикоидов показан больным с тяжелым течением АБА при неэффективности высоких доз ИГКС в сочетании с регулярным приемом бронходилататоров. Для длительной терапии системными глюкокортикоидами рекомендуется использовать препараты преднизолона, метилпреднизолона, преднизона, гидрокортизона. Схемы ведения больных, находящихся на гормональной терапии, различаются в зависимости от ее продолжительности. В тех случаях, когда больному впервые назначается глюкокортикоидная терапия, ее начинают со средних терапевтических доз преднизолона (20-40 мг/сутки) или эквивалентных доз других гормональных препаратов и продолжают обычно в течение 7-10 дней до получения и закрепления клинического эффекта. Больной принимает препарат в два приема: утром после завтрака – ¾ суточной дозы и после обеда ¼ суточной дозы. После достижения клинического эффекта дозу препарата можно снижать по ½ таблетки в 3 дня; при уменьшении дозы до 10 мг (2 таблетки) преднизолона, снижение дозировки лекарства следует проводить менее активно: по ¼ таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5-10 мг/сутки). Рекомендуется при снижении дозы системных глюкокортикоидов больным АБА добавлять ИГКС в средней терапевтической дозе (800-1000 мкг/сутки).

Если пациент раньше получал гормональную терапию (не менее 6 месяцев) снижение начальной дозы преднизолона (20-40 мг/сутки) проводится медленнее: по ½ таблетки в 7-14 дней, а затем

по ¼ таблетки в 7-14 дней до полной отмены или сохранения поддерживающей дозы препарата.

Побочные эффекты при длительном применении системных глюкокортикоидов значительно более выражены, чем при лечении ИГКС и включают: остеопороз, кушингоидный синдром, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечную слабость. Кроме того, могут развиться эрозивный гастрит или язвы желудка. К редким осложнениям относятся психические нарушения: острые психозы, эйфория, депрессия.

Для профилактики и лечения осложнений гормональной терапии необходимо снижение дозы препарата до минимальной; показана диета, включающая молочные продукты с высоким содержанием кальция (творог, сыр), использование препаратов кальцитонина (миакальцик), препаратов кальция, анаболических стероидов (ретаболил, дианобол и др.), а также других лекарств, рекомендуемых для лечения остеопороза.

· Ингаляционные b2-агонисты длительного действия.

Ингаляционные b2-агонисты длительного действия, включающие формотерол и сальметерол, имеют продолжительность действия более 12 часов.

Фармакологические эффекты препаратов этой группы опосредованы через стимуляцию b2-адренорецепторов. Рецепторы этого подвида широко распространены в гладкой мускулатуре бронхов. При взаимодействии молекулы b2-агониста и рецептора происходит изменеие конформации рецептора, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ, активации протеинкиназы А и снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция, что способствует расслаблению гладкой мускулатуры бронха. Плотность b2-адренорецепторов увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов.

b2-Агонисты обладают следующим спектром действия:

- Бронходилатирующий эффект (воздействие на b-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов).

- Подавление высвобождения гистамина.

- Влияние на функцию эпителия бронхов и улучшение мукоцилиарного клиренса (активизируют функцию мерцательного эпителия, учащая движение ресничек, что улучшает мукоцилиарный транспорт).

- Уменьшение синтеза лейкотриенов.

- Потенцирование b2-агонистами длительного действия, в частности формотеролом, эффектов глюкокортикостероидов.

Формотерол является полным агонистом b2-адренорецепторов и отличается быстрым началом действия (через 1-3 минут после ингаляции) и продолжительностью действия (более 12 часов), тогда как сальметерол представляет собой частичный b2-агонист и характеризуется более медленным наступлением эффекта (через 10-20 минут после ингаляции) и также продолжительным действием (более 12 часов). Селективность сальметерола в отношении b2-адренорецепторов в ~ 200 раз выше, чем у формотерола. Формотерол обладает дозозависимым эффектом – при увеличении дозы происходит более выраженная бронходилатация. Сочетание быстрого эффекта и возможности многократного применения позволило провести соответствующие клинические исследования и рекомендовать формотерол в качестве брнходилататора по потребности.

Ингаляционные длительнодействующие b2-агонисты всегда используют как дополнение к противовоспалительной терапии. Комбинация со средними дозами ИГКС более эффективна, чем увеличение дозы последних.

· Метилксантины (теофиллин, аминофиллин, эуфиллин) относятся к бронходилататорам, однако, для расслабления гладкой мускулатуры бронхов необходима сравнительно высокая доза препарата.

Механизм действия теофиллина связан с угнетением активности фосфодиэстеразы и повышением уровня внутриклеточного цАМФ, усилением секреции адреналина, блокадой входа и выхода из клетки кальция.

Препараты теофиллина пролонгированного действия (теопек, теотард, теодур, ретафил и др.) рекомендуется использовать в качестве дополнительного бронхорасширяющего средства у больных, получающих высокие дозы ИГКС, 1-2 раза в сутки в дозах, позволяющих поддерживать концентрацию теофиллина в плазме на уровне 5-15 мкг/мл.

Побочные эффекты весьма многочисленны: тошнота и рвота, головная боль, возбуждение (плохой сон), гастроэзофагеальный рефлюкс, частое мочеиспускание, аритмия (обычно возникает при концентрации теофиллина в плазме более 20 мкг/мл), эпилептические припадки (при концентрации в плазме более 30 мкг/мл). Рекомендуется осуществлять мониторинг концентрации теофиллина в плазме и поддерживать концентрацию в пределах 5-15 мкг/мл. Абсорбция и метаболизм могут изменяться по разным причинам, включая лихорадочный синдром.

· Антилейкотриеновые препараты.

К этой группе относятся препараты, способные блокировать лейкотриеновые рецепторы (антогонисты лейкотриенов – зафирлукаст, монтелукаст) и лекарственные соединения, ингибирующие синтез лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы – зилеутон и др.).

Механизм действия антилейкотриеновых препаратов связан либо с угнетением синтеза всех лейкотриенов (зилеутон), либо с блокадой цис ЛТ-1 – рецепторов, что сопровождается уменьшением эффектов цистенил-лейкотриенов. Клинически это проявляется нерезко выраженным расширением бронхов и уменьшением бронхоконстрикции, слабым противовоспалительным действием.

Добавление к стандартной противовоспалительной терапии антилейкотриеновых препаратов эффективно как у пациентов с АБА, так и у толерантных к аспирину пациентов с бронхиальной астмой.

При комбинации с топическими стероидами отмечается выраженный sparring-эффект (сберегающее действие обоих препаратов), что позволяет использовать их в меньших дозах. Однако эта комбинация не так эффективна, как сочетание с ингаляционными b2-агонистами.

Риносинуситы и назальные полипы у больных с АБА требуют активного лечения назальными стероидами, которые должны назначаться в должной дозировке для того, чтобы добиться прекращения роста полипов и регресса процесса.

Таблица 5. Базисные препараты для лечения хронического риносинусита и полипов носа

Препарат	Суточная доза и кратность применения у взрослых	Биодоступность при назальном введении (%)
Беклометазона дипропионат	400 мкг 2 раза в день
Флутиказона пропионат	200 мкг 1-2 раза в день	Менее 2
Мометазона фуроат (Назонекс)	200 мкг 1 раз в день	Менее 0,1

Группа ведущих ученых мира рекомендует следующую схему этапного лечения полипозного синусита: первая-вторая стадия – интраназальные кортикостероиды; третья стадия – короткий курс системной глюкокортикоидной терапии + назальные кортикостероиды; если терапия неэффективна – хирургическое лечение.

Хирургическое лечение (даже выполненное по радикальной программе) при АБА малоэффективно и должно выполняться с использованием эндоскопических методик.

В настоящее время основным способом предупреждения рецидива является лечебная кортикостероидная терапия.

Больным, чувствительным к НПВП, которым эти препараты жизненно необходимы для лечения других заболеваний (ИБС, ревматические болезни и др.), проводят десенситизацию в условиях стационара под руководством специалиста.

Показания для десенситизации аспирином у больных АБА

1. Потребность в улучшении контроля астмы/риносинусита:

- пациенты с гиперчувствительностью к аспирину и

с агрессивным назальным полипозом;

- отсутствие ответа на фармакологическую терапию;

- существенный риск кортикостероид-индуцируемых осложнений;

2. Потребность в постоянном приеме низких доз аспирина

- профилактика ИБС

3. Потребность в постоянном противовоспалительном лечении

- ревматоидный артрит;

- остеоартроз

Десенситизация заключается в приеме возрастающих доз аспирина. Как только пациент начинает переносить 600мг аспирина, он считается десенситизированным и может принимать ежедневно аспирин без отрицательной респираторной реакции. Как правило, чтобы поддерживать толерантность, пациент должен принимать аспирин регулярно ежедневно. Состояние толерантности исчезает через 2-5 дней без аспирина, полная гиперчувствительность возвращается через 7 дней. В течение аспирин-рефрактерного периода пациенты также толерантны к другим перекрестнодействующим НПВП.

Десенситизация устраняет симптомы болезни как со стороны верхних, так и нижних дыхательных путей.

У пациентов с риносинуситом без бронхиальной астмы, десенситизация значительно уменьшала симптомы гипертрофического ринита и назальных полипов.

Обострения (приступы) БА – это эпизоды нарастания одышки, кашля, свистящих хрипов или тяжести в грудной клетке или комбинации этих симптомов.

¨ Недооценка тяжести обострения недопустима; тяжелое обострение может быть жизнеугрожающим состоянием.

¨ Пациенты с высоким риском смерти от БА имеют следующие характеристики:

· жизнеугрожающий приступ в анамнезе;

· госпитализация или иное обращение за неотложной помощью

по поводу БА за последний год или интубации

по поводу обострения БА в прошлом;

· прием в настоящее время или в недавнем прошлом системных ГКС;

· чрезмерная зависимость от быстродействующих b2-агонистов;

· свидетельства о психологических проблемах, свидетельства

об отрицании наличия БА или о тяжелом течении БА;

· свидетельства о несоблюдении рекомендаций, изложенных

в индивидуальном плане.

¨ Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью, если

· обострение (приступ) тяжелое:

- одышка в покое, с фиксированным плечевым поясом,

разговор отдельными словами, возбуждение, заторможенность,

или спутанность сознания, брадикардия или число дыхательных

движений более 30 в мин.

- дистанционные свистящие хрипы едва слышны или отсутствуют;

- пульс свыше 120 в мин;

- ПСВ меньше 60% от должного или индивидуального лучшего

Значения даже после первичной терапии;

- пациент измучен своим состоянием;

· ответ на начальную бронхолитическую терапию недостаточен

и сохраняется не более 3 ч;

· отчетливого улучшения нет в течение 2-6 ч после начала

терапии пероральными ГКС;

· имеется дальнейшее ухудшение состояния.

¨ Обострение БА требует эффективного лечения:

· совершенно необходимым является назначение быстродействующих ингаляционных b2-агонистов. Если ингаляционные препараты недоступны, возможно назначение пероральных бронхолитиков;

· пероральные ГКС, назначенные в самом начале среднетяжелого или тяжелого обострения, помогают подавить воспаление и ускоряют выздоровление;

· если у пациента гипоксемия, необходима кислородотерапия

в условиях медицинского учреждения;

· метилксантины не рекомендуется применять параллельно с высокими

дозами ингаляционных b2-агонистов.

Однако в случае отсутствия ингаляционных b2-агонистов

теофиллин может применяться.

Если больной уже получал ежедневно теофиллин,

перед введением короткодействующего теофиллина

необходимо измерить его концентрацию в крови;

· адреналин может быть показан при анафилаксии и ангионевротическом

отеке.

¨ Следующая терапия не рекомендуется при приступе БА:

· седативные препараты (строго противопоказаны);

· муколитические препараты (могут усилить кашель);

· все виды физиотерапии, включая физиотерапию на грудную клетку

(могут усилить кашель);

· гидратация для детей старшего возраста и взрослых большими

объемами жидкости;

· антибиотики (не лечат обострение, однако могут быть показаны для тех,

кто имеет бактериальную инфекцию.

Средства скорой помощи

· Короткодействующие b2-агонисты.

Эта группа препаратов включает сальбутамол (альбутерол) и фенотерол (беротек).

Механизм действия, прежде всего, связан со стимуляцией b2-адренорецепторов и расслаблением гладкой мускулатуры крупных и мелких бронхов. Кроме того, они улучшают мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость и экссудацию плазмы, стабилизируют мембрану тучных клеток и, таким образом, уменьшают выброс медиаторов тучной клетки.

b2-агонисты короткого действия рекомендуется использовать для купирования острых приступов АБА.

Раствор Беротека назначается для ингаляций через небулайзер.

Повышение потребности, падение эффекта или применение более 1 баллончика в месяц указывает на плохой контроль АБА; необходим пересмотр профилактического лечения. Использование 2 баллончиков и более в месяц связано с повышением риска развития тяжелого жизнеугрожающего обострения.

Побочные эффекты. Препараты этой группы обладают довольно большим количеством побочных эффектов, особенно, при частом использовании (более 4-х раз в сутки). Одним из серьезных побочных действий является тремор вследствие прямого действия препарата на b2-адренорецепторы скелетной мускулатуры. Тремор чаще отмечается у больных пожилого и старческого возраста. Нередко наблюдается тахикардия либо в результате прямого действия на b-адренорецепторы предсердий, либо под влиянием рефлекторного ответа вследствие периферической вазодилатации через

b2-рецепторы. Более редкими и менее выраженными осложнениями являются гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность.

· Антихолинергические препараты.

Эта группа препаратов включает ипратропиума бромид, окситропиума бромид. Чаще других используется ипратропиума бромид (атровент).

Механизм бронхолитического действия атровента обусловлен блокадой мускариновых холинорецепторов, в результате чего подавляется рефлекторное сужение бронхов, вызванное раздражением ирритативных холинергических рецепторов и ослабляется тонус блуждающего нерва. Атровент является менее мощным бронхолитиком, чем ингаляционные

b2-агонисты и обладает более медленным началом действия (через 30-60 минут после ингаляции).

Раствор Атровента применяется для ингаляций через небулайзер.

Может обеспечивать дополнительный эффект при сочетании с b2-агонистами. Препарат рекомендуется использовать в качестве дополнительных бронходилатирующих средств у больных, принимающих высокие дозы ИГКС, преимущественно у больных пожилого, старческого и младшего детского возраста по 1-2 ингаляции 2-4 раза в день.

Альтернатива для больных, которые не переносят b2-агонисты.

Нежелательных эффектов при использовании атровента немного: может развиться сухость во рту и появиться горький вкус.

· Фиксированная комбинация ипратропиума бромида и фенотерола

(Беродуал).

Добавление холинолитиков к b2-агонистам потенцирует бронходилатирующее действие. Оба этих активных вещества расслабляют гладкую мускулатуру бронхиального дерева путем воздействия на разные мишени, в результате чего спазмолитическое действие усиливается. Комбинированный препарат эффективен даже при недостаточном эффекте любого из его компонентов. Сочетание взаимодополняющих компонентов позволяет получить выраженный бронхолитический эффект при использовании вдвое меньшей, чем в Беротеке, дозы фенотерола (50 мкг), что сводит к минимуму вероятность осложнений: побочные эффекты крайне незначительны и возникают в основном при передозировке. Этот препарат можно назначать и пациентам с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Беродуал показан также при БА, сопровождающейся выраженным повышением тонуса парасимпатической вегетативной нервной системы (ваготония).

Возможно применение раствора Берадуала через небулайзер.

Преимущества ингаляций через небулайзер:

- максимально быстрое купирование приступов удушья и затрудненного дыхания;

- единственный способ доставки лекарственного препарата в мельчайшие бронхи;

- не требуется координация вдоха и выдоха;

- возможность широкого маневра дозами и ритмом введения лекарственных препаратов;

- легко выполнимая техника ингаляций для детей, пожилых и тяжелых больных;

- применяется на всех этапах оказания медицинской помощи (скорая помощь, стационар, поликлиника, в домашних условиях);

- безопасность применения как для пациента, так и для окружающей среды (отсутствие фреона).

· Короткодействующий теофиллин.

Теофиллин, эуфиллин играют вспомогательную роль в купировании приступов БА.

Нагрузочная доза аминофиллина – 7 мг/кг в течение 20 минут,

затем – 0,4 мг/кг/ч.

Необходимо мониторирование уровня теофиллина в крови. При инфузии необходимо измерение концентрации через 12 и 24ч. Концентрацию рекомендуется поддерживать между 10-15 мкг/мл

Побочные эффекты. Тошнота, рвота, головная боль. При высоких концентрациях в крови: судорожные припадки, тахикардия и аритмия.