Образование оксида азота в клетке и его физиологическое действие

Еще до публикаций Р. Форчготта (1986) и С. Монкады (1987) американские исследователи (Майкл Марлетта с соавторами) получили данные о генерации N0 в био­системах. Они первые сделали вывод, что оксид азота, генерируемый активированными макрофагами, ответ­ствен за их цитотоксическое действие. Спустя некото­рое время американский иммунолог Джон Хиббс пока­зал, что источником N0 в активированных макрофагах выступает единственное вещество — аминокислота ар­гинин. Позже М. Марлетта описал схему реакций, при­водящих к образованию N0 из аргинина, превращаю­щегося при этом в другую аминокислоту — цитрулин:

L- аргинин à L-цитрулин à оксид азота

Стало ясно, что образование N0 в биосистемах — ферментативный процесс, который может подавляться различными производными аргинина. Использование специфических ингибиторов синтеза N0 существенно облегчило поиск биосистем, способных продуцировать этот агент.

Оказалось, что оксид азота в качестве необходимо­го компонента участвует в работе желудочно-кишечно­го тракта и мочеполовой системы, функционировании секреторных клеток и тканей, в частности в выработке инсулина, в работе органов дыхания, жизнедеятельно­сти кожного покрова и болевой реакции, в качестве ингибирующего фактора регулирует тромбообразование и адгезию тромбоцитов на поверхности сосудов. Важ­ным звеном в регуляции работы многих внутренних органов вегетативной нервной системой является гене­рация N0 в нервных окончаниях, иннервирующих ор­ганы, в частности органы желудочно-кишечного трак­та. Особый интерес вызвал факт функционирования этого агента в работе репродуктивной системы живот­ных и человека.

В центральной нервной системе оксид азота обес­печивает выделение нейромедиаторов, участвует в синаптической передаче и формировании длительно функционирующих связей между нейронами — постсинаптической потенциации, лежащей в основе памяти, обучения, наконец, творческой деятельности человека.

Регуляторные функции N0 проявляются при его концентрациях в нескольких микромолей на 1 кг ткани. При больших концентрациях проявляется цитотокси­ческое или цитостатическое действие этого агента. Та­кое действие полезно при работе системы клеточного иммунитета, обеспечивающего ее действие на клетки-мишени. При повышенной генерации N0, которое об­наруживается при разнообразных патологиях в гладкой мускулатуре сосудов, миокарде, нервной ткани и тка­нях секреторных органов, действие оксида азота при­водит к трудно поправимым отрицательным последст­виям. Так, например, усиленный синтез N0 в сосудах при бактериальной инфекции организма может закан­чиваться эндосептическим шоком, обусловленным рез­ким снижением периферического сопротивления кро­веносных сосудов из-за их значительного расслабления оксидом азота с быстрым необратимым снижением кровяного давления. Другой пример: при усиленной активации синтеза N0 в нейронах, вызванной ослабле­нием снабжения этих клеток кислородом и питатель­ными веществами при повреждении кровеносных со­судов, N0 может оказывать цитотоксическое действие на соседние нейроны. В результате развивается мозго­вой инсульт. Таким образом, оксид азота как активный биологический агент может оказывать как положитель­ное (регуляторное) действие, так и существенно отри­цательное, приводящее к разнообразным патологиям.