Нарушения половой дифференцировки

Из нарушений половой дифференцировки у женщин наиболее распространены пороки развития, врождённая гиперплазия коры надпочечников и дисгенезия гонад.

Пороки развития. Структурные аномалии матки, шейки матки и влагалища — наиболее частые формы нарушения половой дифференцировки. Наиболее тяжёлая форма — полное отсутствие репродуктивного тракта, включая влагалище, матку и маточные трубы. Нарушение слияния или ремоделирования мюллеровых протоков в эмбриогенезе приводит к формированию пороков полости матки.

Наиболее тяжёлая аномалия возникает, когда мюллеровы протоки не соединяются по всей длине, что приводит к формированию двух влагалищ, двух шеек матки и двух раздельных маток (двойная матка, uterus didelphis).

Чаще только верхняя часть матки разделена на два рога (двурогая матка, uterus bicornus), или на дне матки остаётся углубление (седловидная матка).

Иногда развивается только одна половина мюллеровой системы: формируется половина матки и одна маточная труба (однорогая матка, uterus unicornus).

К другим аномалиям относят зачаточную матку (uterus rudimentarius, матка рудиментарная: недоразвитая матка длиной до 3 см, не разделённая на шейку и тело, иногда отсутствует полость матки) и инфантильную матку (uterus infantilis) — матка уменьшенных размеров (длиной 3–5,5 см) с конической удлинённой шейкой, выраженной антефлексией).

Нарушения резорбции срединной части мюллеровых протоков после слияния обычно приводит к образованию перегородки матки. Перегородка может быть полной, идущей от шейки до дна, или неполной, только в области дна (полураздельная матка). Иногда перегородка распространяется и на влагалище. Перегородка влагалища может быть продольной или поперечной.

Врождённая гиперплазия надпочечников (ВГН). Обнаружение у новорождённого половых органов, сочетающих женские и мужские признаки, чаще всего указывает на наличие ВГН. У новорождённого женского пола присутствует урогенитальный синус (влагалище и уретра), открывающийся у основания гипертрофированного клитора, напоминающего половой член; большие половые губы могут быть гипертрофированы или соединены, напоминая пустую мошонку. Новорождённый выглядит как мальчик с гипоспадией и крипторхизмом. В некоторых случаях выявляют артериальную гипертензию (5%) или угрожающую жизни почечную потерю натрия. Выявление женского кариотипа у новорождённого с фенотипом мальчика чаще всего указывает на наличие одной из форм ВГН. Первичный дефект при многих типах ВГН — недостаточность одного из ферментов, необходимых для стероидогенеза, чаще всего — ферментов, превращающих андрогены в надпочечниковые стероиды (аутосомно-рецессивное наследование). При ВГН нарушаются функционирование гипоталамо-гипофизарной системы и регуляция секреции АКТГ. Избыток АКТГ стимулирует синтез стероидов в надпочечниках. Это приводит к гиперплазии коры надпочечников с избыточной продукцией андрогенов, что приводит к маскулинизации чувствительных к андрогенам развивающихся наружных женских половых органов. Так как у девочек отсутствуют яички и, следовательно, не происходит синтеза МИФ, развиваются матка и влагалище.

Дисгенезия (неправильное развитие) гонад — самая частая причина гипергонадотропного гипогонадизма. Первичное нарушение функций гонад приводит к уменьшению или отсутствию образования половых гормонов. В свою очередь, отсутствие достаточного количества эстрогенов или андрогенов приводит к повышенной секреции ФСГ и ЛГ. Большинство детей с дисгенезией гонад рождаются с женским фенотипом. Если отсутствуют обе половые хромосомы, то внутренние и наружные половые органы будут развиты по женскому типу. После пубертата женские половые органы остаются инфантильными из-за отсутствия эстрогенов. Если есть остаток любой из половых хромосом, фенотип будет зависеть от сохранившихся генов. Например, если сохранён локус SDR, то возникнет сигнал к дифференцировке яичек, произойдёт секреция мюллеровского ингибирующего фактора, а мюллеровы протоки дегенерируют. У таких новорождённых будут наружные гениталии женского типа, так как рудиментарные яички не синтезировали тестостерон, но в то же время не будет влагалища, матки и маточных труб.

Синдром Кляйнфелтера — самая частая причина дисгенезии гонад — встречается с частотой 1 на 500–1000 фенотипических мальчиков. Типичные признаки синдрома — евнухоидное телосложение, гинекомастия и маленькие яички. У большинства пациентов с синдромом Кляйнфелтера явно снижена способность яичек образовывать тестостерон. Клетки Ляйдига не отвечают адекватно на стимуляцию ЛГ или ФСГ; концентрация тестостерона в плазме крови колеблется от 10% нормы (у мальчиков с выраженным евнухоидным телосложением) до 50% (при менее выраженной степени заболевания). По сравнению с образованием тестостерона, синтез эстрогенов относительно повышен, поэтому часто встречают гинекомастию (формирование молочных желёз). У мальчиков с содержанием тестостерона в пределах нижней границы нормы наступает пубертат. Для мальчиков с очень низким содержанием тестостерона характерен высокий рост из-за нарушения сроков окостенения эпифизов. Большинство пациентов с синдромом Кляйнфелтера имеют волосы на лобке вследствие стимулирующего эффекта андрогенов надпочечников.

Синдром Тёрнера встречается с частотой 1 на 3000 девочек, рождённых живыми. При синдроме Тёрнера отсутствует вторая X-хромосома (кариотип 45X). При этом в эмбриогенезе не выживают половые клетки, и не формируются нормальные яичники и яички. Синтеза и секреции стероидных гормонов в гонадах не происходит ни во время эмбриогенеза, ни во время пубертата. Синдром Тёрнера — самое частое заболевание у генотипических девочек в группе нарушений, известной как дисгенезия гонад. Типичный фенотип при синдроме Тёрнера: маленький рост, короткая шея, широкая щитоподобная грудь, аномалии левой половины сердца (коарктация аорты, аортальный стеноз, двустворчатый аортальный клапан, расслаивающая аневризма аорты), аномалии развития почек и ЖКТ. Матка и маточные трубы присутствуют, но остаются инфантильными из-за недостатка эстрогенов, обусловленного дис- или агенезией яичников (на их месте выявляют тяжи соединительной ткани). Наружные гениталии и половая ориентация организованы по женскому типу.

Мозаицизм по половым хромосомам (наличие в организме клеток с разной композицией половых хромосом) не является редкостью при синдроме Тёрнера. У больных с любой частью Y-хромосомы (но включая область SDR) в неразвитых гонадах развиваются компоненты яичек. Эти пациенты имеют как риск вирилизации в пубертате (из-за функционирующей ткани яичек), так и высокий риск малигнизации гонад. Именно поэтому важно подтвердить диагноз синдрома Тёрнера кариотипированием (также рекомендуют применить генные пробы для выявления участка SDR). Пациентам с линией клеток, имеющей Y-хромосому или несущей участок SDR, необходимо провести гонадэктомию до пубертата.