2015-08-21
615М.О.Клименко, Ю.О.Атаман
Харківський державний медичний університет
Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція, яка розглядає атеросклеротичний процес як хронічне запалення, що виникає в артеріальній стінці внаслідок тривалого її ушкодження (Ross R.,1999; Hansson G.K., 2005; Frolov A., 2007; Lusis A.J., 2000; Libby P. et al., 2002; Leitinger N., 2003; de Beer F.C., Webb N.R., 2006; Funk C.D., 2006; Furnkranz A. et al., 2005). Власне започаткував цю теорію (теорію "локального запалення") ще у XIX ст. Р.Вірхов, який висловив припущення, що численні патогенні агенти (фізичного, хімічного, біологічного походження) ушкоджують клітини та інтерстиціальну речовину сполучної тканини артерій. Унаслідок альтерації розвивається місцеве запалення судинної стінки і дистрофічні зміни в ній (О.В.Атаман, 2007).
Лише наприкінці минулого і на початку нинішнього століття завдяки значним успіхам у вивченні клітинних, молекулярних і генетичних механізмів атерогенезу теорія Вірхова відродилася і набула стрімкого розвитку.
|
|
|
Відповідно до сучасних уявлень атеросклероз фундаментально не відрізняється від інших хронічних запальних фібропроліферативних хвороб, таких як цироз печінки, ревматоїдний артрит, гломерулосклероз, пульмонарний фіброз, хронічний панкреатит (Ross R., 1999). Для нього є характерною відсутність гранулоцитів в осередках уражень, натомість відбувається інфільтрація тканин кровоносних судин макрофагами і лімфоцитами. Роль сполучнотканинних клітин за цих обставин в артеріальній стінці відіграють гладкі м’язові клітини (Ross R., 1993; Libby P., Hansson G.K., 1991).
Якщо ушкоджувальний агент чи агенти не усуваються, не знищуються під час запального процесу і він прогресує, то запалення втрачає своє захисне значення і перетворюється в небажаний механізм розвитку патологічного процесу. При цьому стимулюються фібропроліферативні процеси, які через утворення своєрідного бар’єру відділяють осередок постійного ушкодження від навкружної тканини (Ross R.,1999).
При атеросклерозі, як і при інших запальних процесах, у плазмі крові істотно зростає концентрація прозапальних цитокінів, фібриногену і С-реактивного протеїну – відомих маркерів запалення. Вважають, що така загальна реакція організму є ранньою ознакою атеросклерозу, себто такою, що виникає за відсутності інших клінічних ознак атеросклеротичних уражень (Ridker P.M. et al., 1997; Haverkate F. et al., 1997; Toss H. et al., 1997; Hansson G.K., 2005; Gabay G., Kushner I., 1999).
Місцеві зміни в артеріальній стінці, що виникають під час розвитку запального і водночас атерогенного процесу мають в своїй основі складну взаємодію клітин (ендотеліоцитів, макрофагів, гладких м’язових клітин, лімфоцитів, тромбоцитів) і високомолекулярних сполук (ліпопротеїдів, цитокінів, хемокінів, факторів росту, гідролітичних ферментів та ін.).
|
|
|
Ендотелій. Ініціатором атеросклеротичного процесу завжди є ушкодження (первинна альтерація) ендотелію судинної стінки. До такого ушкодження можуть спричинятися чинники фізичної природи (тиск крові та її турбулентний рух, іонізаційна радіація, опромінення лазером), хімічні агенти (цитрат, лактат, хлорид кальцію, гомоцистеїн, катехоламіни, монойодацетат, вітамін D, нікотин та ін.), фактори біологічного походження (ендотеліотропні віруси, токсини бактерій), імунні чинники (комплекси антиген-антитіло). За цих обставин настає денудація (оголення) ендотелію артерій, порушуються бар’єрні властивості судинної стінки, зростає її проникність і, як наслідок, складові частини плазми крові – ліпопротеїди, альбуміни, фібриноген – інфільтрують інтиму судин, розвивається ліпоїдоз. Саме так розглядали механізми атерогенезу R.Ross і A.Glomset, коли 1973 року запропонували гіпотезу, відому під назвою "відповідь на ушкодження" (responce-to-injury hypothesis) (Ross R., Glomset J.A., 1973).
Нині ж ці та багато інших учених вважають, що ініціатором атерогенезу є не стільки денудація ендотелію, скільки його дисфункція, яку можуть спричиняти: 1) високий рівень ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) та модифіковані ЛПНГ; 2) вільні радикали, появу яких зумовлюють куріння, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет; 3) генетичні порушення; 4) збільшення вмісту в крові гомоцистеїну; 5) герпесвіруси та Chlamydia pneumoniae (Ross R.,1999: Bonetti P.O. et al., 2003; Verhoef P., Stampfer M.J., 1995; Griendling K.K., Alexander R.W., 1997; Lacy F. et al., 1998; Swei A. et al., 1997; Libby P. et al., 1997; Hendrix M.G. ey al., 1990; Jackson L.A. et al., 1997; Kumar V. et al., 2005).
Термін "ендотеліальна дисфункція" ("активація ендотелію") сьогодні широко використовують для позначення комплексу функціональних і біохімічних змін ендотеліальних клітин, що сприяють атеросклерозу, а на думку багатьох авторів, і започатковують розвиток цього процесу в судинній стінці (Bonetti P.O. et al., 2003; Cai H., Harrison D.G., 2000; McGorisk G.M., Treasure C.B., 1996; Ross R.,1999; Kinlay S., Ganz P., 1997; Anderson T.J., 1999; Kumar V., 2005; Kawashima S., Yokoyama M., 2004).
Ендотеліальна дисфункція виявляє себе: 1) збільшенням адгезивності ендотелію до лейкоцитів і тромбоцитів унаслідок посилення експресії генів, що кодують структуру молекул клітинної адгезії (E- і P-селектинів, VCAM-1, ICAM-1) (Nakashima Y., 1998; Dai G., 2004; Eriksson E.E. et al., 2001; Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Jr., 1991); 2) збільшенням проникності ендотелію до білків плазми крові, зокрема ЛПНГ (Ross R.,1999); 3) збільшенням прокоагулянтних і зменшенням антикоагулянтних властивостей ендотелію (Ross R.,1999; Kumar V., 2005; McGorisk G.M., Treasure C.B., 1996); 4) зменшенням утворення вазодилататорів (зокрема оксиду нітрогену – NO) і збільшенням продукування вазоконстрикторних речовин, унаслідок чого істотно порушується залежне від ендотелію розширення кровоносних судин (Bonetti P.O. et al., 2003; Lerman A. Burnett J.C., 1992; Kumar V., 2005); 5) збільшенням синтезу і вивільнення цитокінів, хемокінів, факторів росту та інших біологічно активних речовин (Kumar V., 2005; Ross R.,1999; Springer T.A., Cybulsky M.I., 1996).
Більшість зазначених ефектів "активованого" ендотелію пов’язана з посиленням експресії відповідних генів і опосередковується ядерним фактором транскрипції – NF-κB (de Winther M.P.J. et al., 2005). До активації NF-κB-системи в ендотелії спричиняються чинники, що індукують пероксидне окиснення ліпідів (оксидаційний стрес), зменшують утворення ендотеліоцитами оксиду нітрогену (Kumar V., 2005; Barnes P.J., Karin M., 1997; Peng H.B., 1995; Bonetti P.O. et al., 2003; Napoli C., 2001).
Активація ендотелію кровоносних судин започатковує проникнення в артеріальну стінку білків плазми крові, зокрема ЛПНГ, а також формених її елементів – моноцитів і лімфоцитів. Активований ендотелій через утворювані ним сполуки долучає також до процесу атерогенезу тромбоцити і гладкі м’язові клітини інтими та середньої оболонки артерій.
|
|
|
Ліпопротеїди низької густини (ЛПНГ). Великого значення у розвитку початкових атеросклеротичних змін надають сьогодні ЛПНГ, особливо модифікованим їх формам – окисненим, глікозильованим, агрегованим, зв’язаним з протеогліканами, комплексам ЛПНГ+антитіла (Ross R.,1999). Серед них провідну роль відіграють окиснені ЛПНГ, які утворюються в організмі за умов оксидаційного стресу, а також унаслідок взаємодії з вільними радикалами та пероксидними сполуками, що їх генерують макрофаги в судинній стінці (Ross R.,1999; Kumar V., 2005; Steinberg D., 1997; Singh U., Jialal J., 2006).
Окиснені ЛПНГ сприяють розвиткові запального процесу в інтимі судинної стінки, залучаючи до нього щонайменше три типи клітин: ендотеліоцити, макрофаги і гладкі м’язові клітини.
Вплив на ендотелій виявляє себе насамперед тим, що окиснені ЛПНГ, будучи джерелом вільних радикалів, ушкоджують ендотеліальні клітини (викликають альтерацію) і є одним з найважливіших чинників, що зумовлюють розвиток ендотеліальної дисфункції (активації ендотелію) (Napoli C., 1996; Morel D.W. et al., 1983; Griendling K.K., Alexander R.W., 1997). Крім того, під впливом окиснених ЛПНГ в ендотелії збільшується експресія генів молекул клітинної адгезії (VCAM-1, ICAM-1) і білків, що стимулюють хемотаксис лейкоцитів: macrophage colony-stimulating factor (MCSF) та monocyte chemotactic protein (MCP) (Quinn M.T., 1987; Rajavashisth T.B. et al., 1990; Leonard E.J., Yoshimura T., 1990).
Взаємодіючи з макрофагами судинної стінки, окиснені ЛПНГ стимулюють їхню активність, посилюючи процеси неспецифічного ендоцитозу (scavenger-механізм) і екзоцитозу (секреції). Водночас вони виявляють властивості хемотаксинів, що залучають до процесу моноцитів крові з подальшим їх перетворенням в макрофаги (Ross R.,1999; Kumar V., 2005).
І нарешті, діючи на гладкі м’язові клітини, окиснені ЛПНГ стимулюють їхню міграцію, проліферацію, ендоцитоз, а також синтез компонентів сполучної тканини – процеси, важливі для формування атеросклеротичної бляшки (Kumar V., 2005).
Варто зазначити, що окиснені ЛПНГ є учасниками своєрідного "зачарованого кола" (circulus vitiosus): збільшення в судинній стінці окиснених ЛПНГ веде до посилення процесів запалення в інтимі, що, у свою чергу, через посилення генерації і секреції макрофагами вільних радикалів та пероксидів веде до модифікації ЛПНГ і дальшого зростання вмісту їх окиснених форм (Ross R.,1999).
|
|
|
Макрофаги. Одне з центральних місць у патогенезі атеросклеротичних уражень посідають макрофаги. Всі вони походять з моноцитів крові. Їх долучення до запального процесу пов’язують з дією низки цитокінів і хемокінів, серед яких важливу роль відіграють MCSF та GMCSF (granulocyte- macrophage colony-stimulating factor) (Hansson G.K., 2005; Ross R.,1999; Smith J.D. et al., 1995). Під час атерогенезу відбувається прилипання моноцитів до ендотелію судин (через взаємодію лейкоцитарних і ендотеліальних молекул клітинної адгезії), міграція їх в інтиму, диференціювання в макрофаги з наступною проліферацією, здійснення основних функцій – ендо- і екзоцитозу, перетворення у "пінисті" клітини (foam cells) і, врешті-решт, загибель.
Нині з’ясовано, що ендо- і екзоцитарна функції макрофагів у судинній стінці пов’язані з двома типами неспецифічних рецепторів: scavenger-рецепторами і toll-like-рецепторами (Peiser L. et al., 2002; Miller Y.I. et al., 2003; Edfeldt K. et al., 2002; Bjorkbacka H. et al., 2004). Перші здатні зв’язувати широке коло молекул і частинок, що містять в собі так звані pathogen-like molecular patterns (Peiser L. et al., 2002). Такими, зокрема, є модифіковані ЛПНГ, бактеріальні ендотоксини, фрагменти апоптичних тілець тощо. Toll-like-рецептори також можуть зв’язувати об’єкти з pathogen-like molecular patterns, але на відміну від scavenger-рецепторів вони здатні ініціювати сигнальний каскад, що веде до активації макрофагів (Janeway C.A. Jr., Medzhitov R., 2002). Важливо зазначити, що згадувані вище окиснені ЛПНГ саме через взаємодію з toll-like-рецепторами, з одного боку, збільшують в макрофагах експресію рецепторів вродженого імунітету (pattern-recognition receptors for innate immunity), у тому числі scavenger- і toll-like-рецепторів, унаслідок чого значно посилюються процеси ендоцитозу окиснених ЛПНГ і відбувається перетворення макрофагів у "пінисті" клітини. З другого боку, активуються процеси екзоцитозу, і в навкружну тканину вивільняються: а) вільні радикали кисню й азоту, пероксиди; б) прозапальні цитокіни; в) хемокіни; г) фактори росту; ґ) гідролітичні ферменти – себто велика кількість біологічно активних сполук, що їх називають медіаторами запалення (Ross R.,1999; Hansson G.K., 2005).
Медіатори запалення. Вільні радикали і пероксиди, ушкоджуючи клітинні і позаклітинні структури судинної стінки, зумовлюють явище вторинної альтерації, спричинюють окиснення наявних там ЛПНГ.
Цитокіни, до яких належать інтерлейкіни (IL), інтерферони (IFN), гемопоетичні колонієстимулювальні фактори (MCSF, GMCSF) і фактори, що пригнічують ріст пухлин (TNF), є причетними до розгортання повної картини запалення в інтимі судин. Так, з ними пов’язують: 1) вторинну альтерацію (цитоліз) (TNF-β); 2) еміграцію моноцитів і лімфоцитів (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ); 3) проліферацію (IL-1, TNF-α); 4) загальні прояви запалення (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, INF-γ) (Weber Ch. et al., 2004; Ross R.,1999; Hansson G.K., 2005). В осередку атеросклеротичних уражень поряд зі збільшенням наведених вище прозапальних цитокінів відзначають зменшення вмісту цитокінів, що мають протизапальну, антиатерогенну дію, зокрема IL-10, TGF-β (Mallat Z. et al., 1999; Pinderski L.J. et al., 2002; Caligiuri G. et al., 2003; Robertson A.K.L. et al., 2003).
Хемокіни. Важливу роль в атерогенезі відіграють хемокіни – сімейство пов’язаних між собою структурно хемотактичних цитокінів. Залежно від позиції N-кінцевого цистеїну їх поділяють на підгрупи – CC, CXC, C, CXXXC. За умов спонтанного у людини і експериментального у тварин атеросклерозу в тканинах судинної стінки виявляють CC-хемокіни: MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1), TARC (thymus-activation-regulated chemokine), PARC (pulmonary-activation-regulated chemokine), MDC (macrophage-derived chemokine), ELC (Epstein-Barr virus-induced molecule 1 ligand chemokine), MIP-1α (macrophage inflammatory protein-1α), MIP-1β, RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted), I-309, еотаксин (Weber Ch. et al., 2004; Reape T.J. et al., 1999; Reape T.J., Groot P.H., 1999; Haque N. et al., 2000; Haley K.J. et al., 2000; Damas J. K. et al., 2007). Є дані про участь в атеросклеротичному процесі і представників інших підгруп хемокінів, зокрема CXC (IL-8/CXCL8, GRO-α/CXCL1, Mig/CXCL9, IP10/CXCL10, I-TAC/CXCL11, SDF-1α/CXCL12, трансмембранний хемокін CXCL16) і CXXXC (фректалкін) (Greaves D.R. et al., 2001; Boisvert W.A. et al., 2000; Lesnik P. et al., 2003; Lucas A.D. et al., 2003; Wuttge D.M., 2004). Утворення і секрецію хемокінів у судинній стінці здійснюють ендотеліальні клітини, моноцити/макрофаги, T-лімфоцити, гладкі м’язові клітини.
Фактори росту. Процесам проліферації (особливо гладких м’язових клітин) сприяють фактори росту, що продукуються ендотеліоцитами, макрофагами, тромбоцитами. У формуванні атеросклеротичної бляшки важливого значення надають таким сполукам як PDGF (platelet derived growth factor), FGF (fibroblaste growth factor), TGF-α (transforming growth factor-α), ILGF-I (insulin-like growth factor-I) (Ross R.,1999; Kumar V. et al.,2005).
Гідролітичні ферменти. Гідролази, що вивільнюються клітинами в ушкоджену тканину, є ще однією групою сполук – учасників атеросклеротичного процесу. Серед них особливо важливу роль в атерогенезі відіграють протеази – матриксні металопротеїнази (matrix metalloproteinases – MMPs) і лізосомні цистеїнові протеїнази (lysosomal cysteine proteinases – LCPs) (Hansson G.K., 2005; Perlstein T.S., Lee R.T., 2006; Jones C.B. et al.,, 2003; Liu J. et al., 2004).
Матриксні металопротеїнази являють собою сімейство Zn2+-залежних і Ca2+-залежних ендопептидаз, здатних розщеплювати позаклітинні компоненти сполучної тканини (волокна, білки основної речовини) як в нормі, так і за умов розвитку патологічних процесів. Відомі сьогодні MMPs поділяють на шість груп: 1) колагенази, 2) желатинази; 3) стромалізини; 4) мембранний тип MMPs; 5) матрилізини; 6) гетерогенна група MMPs (Visse R., Nagase H., 2003). Поява в судинній стінці прозапальних цитокінів спричиняється до посилення експресії MMP-генів в макрофагах і секреції в тканину проферментної форми MMPs. Остання під впливом плазміну та деяких інших протеаз перетворюється в активний фермент. Такій активації перешкоджають тканинні інгібітори металопротеїназ (tissue inhibitors of metalloproteinases – TIMPs), вміст яких у місцях атеросклеротичних уражень зменшується (Perlstein T.S., Lee R.T., 2006; Hansson G.K., 2005; Chase A.J., Newby A.C., 2003).
Патогенетичне значення MMPs і LCPs полягає в тому, що ці ферменти, руйнуючи компоненти сполучної тканини, посилюють процеси ушкодження судинної стінки. Зазначена обставина є особливо важливою на етапі розвиненого атеросклерозу, бо завдяки ефектам протеїназ потоншується, а потім і зовсім розривається фіброзне покриття (fibrous cap) сформованої атеросклеротичної бляшки і, зрештою, розвивається тромбоз та тяжкі його наслідки (інфаркти) (Ross R.,1999; Hansson G.K., 2005).
Роль MMPs і LCPs не вичерпується протеолітичною дією на волокна і основну речовину атеросклеротичної бляшки. Показано, що субстратами цих ферментів може бути широке коло пептидних сполук – учасників запалення, серед них TNF-α, фактори росту та рецептори до них, плазміноген та його активатори, ендотелін (Galis Z.S., Khatri J.J., 2002). Перетворення цих речовин, так само як і деградація матриксу можуть істотно впливати на такі процеси в судинній стінці як адгезія і міграція клітин, апоптоз, зв’язування факторів росту і ліпопротеїнів (Libby P., Lee R.T., 2000).
На поверхні макрофагів, ендотеліоцитів і гладких м’язових клітин ідентифіковано так звані дизінтегрини – metalloproteinase-like, disintegrin-like, cycteine-rich proteins (MDCs). Це трансмембранні білки, зовнішня частина яких має металопротеїназну активність. Один з них – MDC15 – виявляють в ділянках атеросклеротичних уражень (Herren B. et al., 1997). MDCs можуть "зрізувати" з поверхні лейкоцитів білкові молекули, зокрема L-селектин (L-selectin sheddase). Такі "зрізані" shed-молекули можна виявляти в крові – вони є маркерами запалення і свідчать про високий ризик атеросклерозу та інших запальних процесів (Ross R.,1999).
Гладкі м’язові клітини (ГМК). ГМК судинної стінки поряд з ендотеліоцитами та макрофагами є активними учасниками атеросклеротичного процесу. Основна маса ГМК у фіброліпідних бляшках артерій походить із середньої оболонки судин. Водночас є дані про те, що за умов експериментального атеросклерозу певна кількість ГМК може мати кістковомозкове походження, себто диференціюватися з клітин-попередників (progenitor cells), що надходять в інтиму судин з крові (Sata M. et al., 2002; Schober A. et al., 2003; Hillebrands J.-L. et al., 2003).
За ознаками фенотипу розрізняють два основні типи ГМК: скорочувальні (контрактильні, або k-форма) та модифіковані (вони ж синтетичні, метаболічні, активовані, m-форма) (Chamley-Campbell J.H. et al., 1982; Staubesand J., 1982; Gotlieb A.I., 1983). На відміну від скорочувальних, модифіковані ГМК не мають великої кількості міофібрил, не виявляють електрофізіологічної і механічної активності. Їм притаманна низка спеціалізованих функцій, з-поміж яких здатність до міграції, ендоцитоз, проліферативна активність, біосинтез компонентів сполучної тканини.
Сьогодні доведено можливість фенотипової трансформації ГМК скорочувального типу в метаболічний. Це відбувається здебільшого під час дії на судинну стінку ушкоджувальних чинників, зокрема при холестероловому атеросклерозі. За цих умов таке перетворення ГМК настає під впливом окиснених ЛПНГ та факторів росту (PDGF, FGF. TGF-α), що їх вивільнюють тромбоцити, ендотеліоцити та макрофаги (Ross R.,1999; Kumar V. et al., 2005).
Модифіковані ГМК мігрують з медії через внутрішню еластичну мембрану в інтиму артерій, там проліферують і утворюють своєрідну м’язову оболонку атеросклеротичної бляшки. Там вони разом з макрофагами долучаються до поглинання незмінених і модифікованих ЛПНГ, холестеролу, тканинного детриту, унаслідок чого згодом перетворюються в "пінисті" клітини і гинуть. Крім того, завдяки біосинтетичній активності вони формують фіброзну основу бляшки, утворюючи позаклітинні компоненти сполучної тканини – колаген, еластин, глікозаміноглікани, протеоглікани (Kumar V. et al., 2005).
Лімфоцити. У патогенезі атеросклерозу певну роль можуть відігравати імунні реакції клітинного типу. У кожному разі в місцях атеросклеротичних уражень на всіх стадіях їхнього розвитку виявляють CD4+ та CD8+ T-лімфоцити (Ross R.,1999; Hansson G.K., 2005). В атеросклеротичних бляшках людей ідентифіковано CD4+ T-лімфоцити, специфічні до антигенів окиснених ЛПНГ, "шокових" білків (heat shock protein 60), білків Chlamidia pneumoniae (Xu Q., 2002; Stemme S. et al., 1995; De Boer O.J. et al., 2000).
Утягування лімфоцитів в атеросклеротичний процес передбачає їхню адгезію до ендотелію судинної стінки, міграцію в інтиму, взаємодію з антигенпрезентуючими клітинами (макрофагами, ендотеліоцитами, ГМК), секрецію цитокінів (IFN-γ,TNF-α, TNF-β та ін.), що викликають активацію макрофагів і ГМК в осередках атерогенезу (Ross R.,1999; Hansson G.K., 2005).
В імбредних мишей може бути два типи імунної відповіді в артеріальній стінці: type 1 helper T (Th1) і type 2 helper T (Th2) (Szabo S.J. et al., 2003). Th1-типу притаманна активація макрофагів і розвиток запалення, характерного для гіперчутливості уповільненого типу (хронічне запалення), тимчасом як Th2-тип являє собою активацію гострого алергічного запалення. Слід зазначити, що при зменшенні імунної відповіді Th1-типу відбувається пригнічення атеросклеротичного процесу (Laurat E. et al., 2001; Buono C. et al., 2005; Elhage R. et al., 2003). Разом з тим цитокіни, що вивільнюються під час активації Th2-типу імунної відповіді, з одного боку, зменшують розвиток атеросклерозу (Binder C.J. et al., 2004), а з другого – збільшують активність еластолітичних ферментів артеріальної стінки і внаслідок цього сприяють розвиткові аневризм (Shimizu K. et al., 2004).
Тромбоцити. На ранніх етапах атерогенезу і на стадії ускладненої атеросклеротичної бляшки важливу патогенетичну роль можуть відігравати тромбоцити. При зменшенні тромборезистентності ендотелію, що характерно для описаної вище ендотеліальної дисфункції, а також за умов розриву бляшки відбувається адгезія і агрегація тромбоцитів. На ранніх етапах атерогенезу велике значення можуть мати сполуки, що вивільнюються із гранул кров’яних пластинок: а) цитокіни; б) фактори росту (PDGF); в) арахідонова кислота та продукти її перетворення (тромбоксани і лейкотрієни) (Ross R.,1999; Natarajan R., Nadler J.L., 2004). Ці речовини, будучи медіаторами запалення, чинять вплив на ГМК і макрофагів, посилюючи їхню міграцію і проліферацію, – іншими словами, сприяють формуванню атеросклеротичної бляшки. При розвиненому атеросклерозі, у разі розриву бляшки, адгезія і агрегація тромбоцитів започатковують утворення тромбу і розвиток пов’язаних з цим ускладнень: інфарктів, інсульту.
Сьогодні важливого значення в агрегації тромбоцитів та їх взаємодії з ендотелієм надають GPIIb/IIIa-рецепторам, що належать до сімейства інтегринів. Ці рецептори з’являються на поверхні кров’яних пластинок під час їхньої активації. Доведено, що антагоністи GPIIb/IIIa-рецепторів тромбоцитів попереджають тромбоутворення у пацієнтів з перенесеним інфарктом міокарда і є перспективними засобами боротьби з ускладненнями атеросклерозу (Badimon J.J. et al., 1997).
Таким чином, атеросклеротичне ураження артерій являє собою дуже складний процес, в якому беруть участь клітини (ендотеліоцити, моноцити/макрофаги, ГМК, T-лімфоцити, тромбоцити) і біохімічні сполуки (незмінені і модифіковані ЛПНГ, вільні радикали і пероксиди, цитокіни, хемокіни, фактори росту, протеолітичні ферменти). Усі зазначені чинники, тісно пов’язані між собою, формують картину хронічного запалення в інтимі, яке має тут певні закономірності. Вони стосуються передовсім ролі кожного з наведених вище видів клітин в атерогенезі.
У розвитку атеросклеротичних уражень можна виділити чотири послідовних типи структурних змін артеріальної стінки: доліпідні (initial lesion), ліпідні (fatty streak), фіброліпідні (atheroma, fibroatheroma) і ускладнені (complicated lesion) (Kumar V. et al., 2005). На кожному з цих етапів атерогенезу провідна роль належить певному типові клітин. На етапі доліпідних змін такими є ендотеліальні клітини. Інфільтрація ліпідами пов’язана, насамперед, з діяльністю макрофагів, у формуванні фіброліпідної бляшки важливу роль відіграють ГМК і, нарешті, при ускладнених ураженнях вмикаються процеси тромбоутворення, в яких на перше місце виступають тромбоцити.
При атеросклерозі можна спостерігати всі три класичні компоненти запалення: альтерацію, ексудацію, проліферацію. Ці компоненти з часом нашаровуються один на одного, і в кінцевому підсумку провідним стає проліферація, яка морфологічно виявляє себе формуванням бляшки, а клінічно – симптомами ішемії органів і тканин.
Серед проблемних питань запалення і атеросклерозу залишається вплив порушень енергетичного обміну судинної стінки на розвиток її уражень. A priori можна виділити процеси, здійснення яких в осередках атерогенезу потребує витрат енергії. До таких, зокрема, належать міграція клітин, поглинання (ендоцитоз) ЛПНГ, синтез і секреція цитокінів, хемокінів, факторів росту, металопротеїназ; синтез і секреція позаклітинних компонентів сполучної тканини. Існують докази того, що і проникнення ЛПНГ та інших високомолекулярних компонентів плазми крові в судинну стінку (інфільтрація) через неушкоджений ендотелій є енергозалежним процесом (Ю.В.Биць і співав, 1999). З огляду на це постає питання: як впливають первинні порушення енергозабезпечення судинної стінки на процеси атерогенезу; а з урахуванням сучасних поглядів на атеросклероз як на процес хронічного запалення важливо знати, як впливають розлади енергетичного обміну на розвиток запалення взагалі.
На жаль, остаточних відповідей на ці питання ще немає. Дальші дослідження у цьому напрямі вкрай важливі як для розуміння процесів, що розвиваються в атеросклеротично зміненій судинній стінці, так і для пошуку ефективних засобів впливу на атерогенез.
Теория энергодефицита (Ю.Быць, А.Атаман). Многие патогенные факторы, действующие на сосудистую стенку (гипоксия, голодание, дефицит витаминов, яды, токсины и др.), первично нарушают процессы энергетического обмена в ней. Это вызывает обусловленное дефицитом АТФ повреждение клеток и уменьшает активную резистентность сосудов к действию других повреждающих факторов. Конечным результатом является развитие дегенеративных изменений в артериальной стенке (в частности, кальциноза) с последующим ее склерозированием.
Чем доказывается роль первичных нарушений энергообеспечения сосудистой стенки в развитии ее дегенеративных и склеротических изменений?
Существует две группы доказательств.
I. Анализ многочисленных научных данных позволил выделить, определенную закономерность. Сущность ее сводится к следующему положению: чем ниже интенсивность энергетического обмена стенки кровеносных сосудов, тем выше их чувствительность к развитию дегенеративных и склеротических поражений. Об этом свидетельствует целый ряд фактов:
а) виды животных с высокой интенсивностью энергетического обмена в стенке артерий (крысы, собаки) характеризуются высокой резистентностью к артериосклерозу, и наоборот, кролики и человек, у которых отмечается низкий уровень энергообеспечения сосудов, являются высоковосприимчивыми к развитию склеротических поражений;
б) молодые животные, у которых интенсивность энергетического обмена сосудистой стенки значительно выше, чем у старых, являются более устойчивыми к развитию артериосклероза;
в) артерии с более низким уровнем энергетического обмена (грудная и брюшная аорты) поражаются чаще по сравнению с артериями, у которых энергетический обмен более интенсивный (легочная артерия);
г) вены, интенсивность энергообеспечения которых в 4-5 раз выше, чем крупных артерий, никогда не поражаются атеросклерозом.
II. Экспериментальные доказательства:
а) первичное нарушение энергетического обмена артериальной стенки ядами, являющимися ингибиторами метаболизма (моноиодацетат, фторид натрия, этилмеркурхлорид), вызывает развитие выраженных дистрофически-склеротических поражений артериальных сосудов (Ю.Быць);
6) угнетение энергетического обмена венозной стенки теми же ядами снимает высокую резистентность вен к действию повреждающих факторов (больших доз витамина D, адреналина) (А.Атаман).
