Оксид азота: избыточный синтез в механизмах острой ишемии мозга

Все больший интерес привлекает участие в механизмах острой ишемии мозга свободнорадикального соединения оксида азота (NO^¯), являющегося полифункциональным физиологическим регулятором.

NO^¯ принято считать первым представителем семейства сигнальных молекул со свойствами нейротрансмиттера, который в отличие от традиционных нейротрансмиттеров не резервируется в синаптических везикулах нервных окончаний и высвобождается в синаптическую щель путем свободной диффузии, а не по механизму экзоцитоза. Молекула NO синтезируется в ответ на физиологическую потребность ферментом NO-синтазой (NOS) из его метаболического предшественника - аминокислоты L-аргинина. Свойство ионов NO вызывать биологический эффект в большой степени определяется малой величиной его молекулы, ее высокой реактивностью и способностью к диффузии в тканях, в том числе нервной. Это послужило основанием назвать NO-ретроградным мессенджером. Са²⁺-кальмодулин-зависимость тканевой изоформы NOS обусловливает усиление синтеза NO при нарастании уровня внутриклеточных ионов Са²⁺. Поэтому любые процессы, ведущие к накоплению ионов Са²⁺ в клетке (энергетический дефицит, изменения активного ионного транспорта, глутаматная эксайтотоксичность, оксидантный стресс), сопровождаются повышением уровня NO.

Показано, что NO оказывает модулирующее влияние на синаптическую передачу, на функциональное состояние глутаматных NMDA-рецепторов. Активируя растворимую гемсодержащую гуанилатциклазу и ADP-рибозилтрансферазу, NO участвует в регуляции внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺, вовлекается в регулирование рН на фоне церебральной ишемии.

Возбуждение NMDA-рецепторов приводит к активации NOS и повышенному высвобождению NO. В настоящее время нет однозначного мнения о роли NO в механизме токсического действия глутамата. Вероятно NO участвует в повреждении нейронов. Его токсическое действие связано с нарушением митохондриального окислительного фосфорилирования и метаболизма рибонуклеотидредуктазы, образованием свободнорадикального соединения ONOO^¯, которое блокирует ряд нейрональных рецепторов, инактивирует фермент СОДМ и вызывает углубление СРО, приводящего к гибели клетки. Кроме того, ONOO^¯ способен тормозить тирозинкиназу, входящую в активный центр нейротрофических факторов, увеличивая степень недостаточности трофического обеспечения мозга. Механизм токсичности NO включает в себя ковалентную модификацию белков при взаимодействии с их SH-группами, а также непосредственное повреждение ДНК. Кроме того, по-видимому, NO, активируя растворимую гемсодержащую гуанилатциклазу (ГЦ), повышая синтез циклического гуанозинмонофосфата (cГМФ), влияя на железосодержащие компоненты дыхательной цепи митохондрий, может защищать нейроны при токсическом воздействии глутамата.

Формирование нитрозониума - иона NO, связывающего регуляторный центр NMDA-рецепторов, уменьшает их возбудимость и эксайтотоксические явления, снижает чувствительность к действию агонистов. Возможна ретроградная блокада NMDA-рецепторов.

При острой церебральной ишемии ионы NO улучшает кровоснабжение мозга за счет вазодилатации, снижения агрегации тромбоцитов и пристеночной адгезии нейтрофилов, подавляет активность NMDA-рецепторов и снижает эксайтотоксический эффект глутамата. Однако при реперфузии преобладает повреждающий эффект ионов NO, усугубляющий процессы разрушения умирающих клеток. Таким образом, проявляется двойственная природа NO, присущая многим природным модуляторам.