Ишемия мозга и ИЛ-1

Семейство лигандов ИЛ-1 состоит из трех изоформ: ИЛ-1α, ИЛ-1β и ИЛ-1pa (антагонист рецептора ИЛ-1). ИЛ-1α и ИЛ-1β биоактивны и приводят к разнообразным реакциям в клетках-мишенях. Микродозы ИЛ-1 вырабатываются в норме у здоровых людей, способствуя индукции антиоксиданта - СОДМ в нейронах, пролиферации астроглии. В условиях патологии, в том числе ишемии, выработка ИЛ-1 микроглией является главным активирующим сигналом для индукции других провоспалительных цитокинов, а также стимуляции астроцитов к продукции потенциальных нейротоксичных веществ, таких как NO и метаболиты АК. Установлено, что экспрессия гена ИЛ-1 в мозге вызывает вторичную экспрессию гена iNOS, что является причиной избыточного синтеза метаболитов NO.

В то же время в ответ на экспрессию ИЛ-1β в аденогипофизе секретируется изоформа ИЛ-1pa, которая в противоположность ИЛ-1β является эндогенным протективным агентом. По экспериментальным данным, протективный эффект экзогенного ИЛ-1pa проявляется в 40% случаев острой фокальной церебральной ишемии. При нейтрализации биологической активности ИЛ-1pa отмечается усиление гибели нейронов в ишемизированной области мозга. Доказано, что мРНК ИЛ-1pa всегда сопровождает мРНК ИЛ-1β. Токсические эффекты ИЛ-1β и ингибиторов ИЛ-1pa на нейроны реализуются как непосредственно, так и опосредованно через влияние на глиальные и эндотелиальные клетки. Знание молекулярных механизмов экспрессии ИЛ-1pa и ИЛ-1β, происходящей в головном мозге в первые часы после ишемического инсульта позволит разработать новую терапевтическую стратегию для предотвращения отсроченной гибели клеток.

Ишемия мозга и ФНО-α

Действие ФНО-α - плейотропного полипептида, вырабатываемого нейтрофилами, активированными макрофагами, астроцитами и эндотелиальными клетками, во многом сходно с действием ИЛ-1. Благодаря широкой распространенности рецепторов к нему ФНО-α активирует различные пути сигнальной трансдукции: индуцирует или угнетает экспрессию генов факторов транскрипции и роста, цитокинов, их рецепторов, острофазных белков, что объясняет сложное иммуномодулируюшее действие этого цитокина. Установлена митогенность ФНО-α для определенных типов клеток.

У больных с ишемическим инсультом обнаружено более высокое содержание ФНО-α в плазме крови, чем у здоровых людей. Выявлена дополнительная выработка цитокина на кровеносных сосудах и астроцитах в области ишемического повреждения, сопровождающаяся активной воспалительной реакцией, при этом содержание ФНО-α на микроглиальных клетках варьирует в зависимости от остроты воспаления. Показано, что ФНО-α имеет отношение к повреждению миелина и олигодендроцитов. Эксперименты на моделях острой фокальной ишемии мозга продемонстрировали, что цитокины ИЛ-1α и ИЛ-1β, ФНО-α являются ключевыми медиаторами микроглиальных нейроиммунных функций и вырабатываются локально в ответ на ишемизацию головного мозга. Уже через 1 ч от начала реперфузии ишемизированной коры мозга крысы после окклюзии средней мозговой артерии отмечено значительное и достоверное увеличение количества м-РНК ИЛ-1β и ФНО-α. Вместе с тем остается неясным вопрос о взаимоотношении нейротоксичности и нейропротективных свойствах данного цитокина. Нейропротективные свойства ФНО-α связаны со стимуляцией антиоксидантных механизмов. Возможно, что медикаменты, действующие на сигнальные пути ФНО-α, могут быть полезными в лечении инсульта.

Таким образом, роль ФНО-α при ишемическом инсульте представляется неоднозначной.