Болезни, связанные с нарушением фолдинга белков

Болезнь Альцгеймера - наиболее часто отмечаемый β-амилоидоз нервной системы, как правило, поражающий лиц преклонного возраста и характеризующийся прогрессирующим расстройством памяти и полной деградацией личности.

Бета-амилоид является фрагментом более крупного белка-предшественника — APP. Этот трансмембранный белок играет важную роль в росте нейрона, его выживании и восстановлении после повреждений. При болезни Альцгеймера APP подвергается протеолизу — разделяется на пептиды (β-амилоиды-39-43 аминокислот). В отличие от своего нормального предшественника, содержащего много α-спиральных участков, имеет вторичную β-складчатую структуру, агрегирует с образованием нерастворимых фибрилл, устойчив к действию протеолитических ферментов. (сенильные бляшки)

Причина: возможно, с возрастом уменьшается синтез шаперонов, способных участвовать в формировании и поддержании нативной конформаций белков, или увеличивается активность протеаз, что приводит к увеличению концентрации белков, склонных изменять конформацию.

Более специфически, болезнь Альцгеймера относят также к таупатиям — болезням, связанным с ненормальной агрегацией тау-белка. Каждый нейрон содержит цитоскелет, отчасти составленный из микротрубочек, которые действуют подобно рельсам, направляя питательные вещества и другие молекулы из центра на периферию клетки, к окончанию аксона, и обратно. Тау-белок, наряду с несколькими другими белками, ассоциирован с микротрубочками, в частности, после фосфорилирования он их стабилизирует. При болезни Альцгеймера тау-белок подвергается избыточному фосфорилированию, из-за чего нити белка начинают связываться друг с другом, слипаться в нейрофибриллярные клубки и разрушать транспортную систему нейрона.