Гуморальный иммунный ответ

1 .Стадия поглощения, переработки и презентации антигена.

Антигенпрезентирующая клетка (АПК – макрофаг, дендритная клетка или В-ЛФ) фагоцитирует АГ и направляется к лимфоузлам, по пути в клетке идет процессинг (катализ) антигена с помощью ферментов до пептидов. В результате из АГ освобождается антигенная детерминанта (это иммуноактивный пептид или информационная часть), которая загружается на молекулу HLA-2 и выводится на поверхность клетки для презентации. В лимфоузле АПК представляет расщепленный антиген лимфоциту. В этом процессе участвует наивный CD4+-лимфоцит, который контактирует с несущей частью антигена (а также получает цитокиновый сигнал – ИЛ -4 от АПК, дендритных кл. и др.) и дифференцируется в Т-хелпер 2-го типа.

2 .Стадия распознавания.

В основе современных представлений об этой стадии лежат следующие постулаты:

1. На мембране ЛФ находятся специфические АГ-связывающие рецепторы, и их экспрессия не зависит от того, встречался ранее организм с данным АГ или нет.

2. На одном лимфоците находится рецептор только одной специфичности (см. выше).

3. Лимфоциты с рецепторами определенной специфичности составляют клон (т.е.это потомки одной родительской клетки).

4. Лимфоциты могут узнать чужеродный АГ на поверхности макрофага только на фоне собственного» HLA-антигена (так называемое двойное распознавание) Þ соединение антигена с HLA-молекулой необходимо.

В -ЛФ распознают антиген (на мембране АПК на фоне HLA-2) с помощью Тх–2 (внеклеточные вирусы) или без него (АГ бактерий).

При этом В-ЛФ распознаёт информационную часть антигена с помощью BCR (это поверхностные Ig M и D, ассоциированные с CD -молекулами (19, 21, 79 или 81).

Т-хелпер ® несущую, с помощью TCR, ассоциированного с CD4, некоторые Т –независимые бактериальные АГ распознаются рецептором BCR без помощи Т-хелперов).

3 .Стадия активации.

Ещё во время распознавания В-лф получает сигналы:

а) специфический – информация об АГ от Тх-2 (ч/з антигенный мостик или путем секреции растворимой части АГ)

б) неспецифические сигналы активации:

- через ИЛ-1, секретируемый макрофагом,

- через цитокины Т-хелпера 2^го типа (н-р ИЛ-2), секреция которых также индуцируется макрофагальным ИЛ-1.

Сигнальная трансдукция включает сложные клеточные реакции активируются тирозинкиназы (связанные с CD -79), фосфолипаза С-g, протеинкиназа С, происходит мобилизация внутриклеточного Са и включается транскрипция гена, кодирующего ИЛ -2 (этот цитокин - ключевой ростовый фактор для ЛФ в иммунном ответе). Меняется также обмен арахидоновой кислоты и включается транскрипция генов структурных белков, обеспечивавющих митозы.

4 .Стадия клональной пролиферации. После распознавания антигена и активации В-лимфоциты начинают размножаться (пролиферировать). Этот процесс протекает в лимфатических узлах и регулируется цитокинами Т-хелпера 2-го типа: ИЛ-2, 4, 5, 6, 10, 13, 14 и др.

5 .Стадия дифференцировки. после пролиферации В-лимфоциты созревают и превращаются в плазматические клетки, которые мигрируют в костный мозг и слизистые оболочки, где синтезируют антитела, поступающие в кровь (это IgM - уже в первые сутки клинического проявления инфекции и IgG – на 5 -7 сутки; раннее появление IgG в сыворотке крови указывает на уже имеющуюся иммунную память к данной инфекции) или в слизистые секреты (это IgА). Часть активирован- ных В-ЛФ не дифференцируется в плазматические клетки, а сохраняется как долгоживущие В-клетки памяти. Они обеспечивают более быстрый и эффективный вторичный иммунный ответ при повторном контакте с антигеном. После окончания иммунного ответа образуются также долгоживущие плазматические клетки, которые поддерживают синтез Ig без антигенной стимуляции» 1,5 года. В эту стадию ­ лимфоузлы, миндалины, селезенка.

6 .Стадия деструкции антигена происходит с привлечением неспецифических факторов защиты.

Механизмы деструкции антигена:

- Комплементзависимый лизис иммунных комплексов АГ+АТ;

- Фагоцитоз и расщепление растворимых ИК макрофагами;

- Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) – АТ опсонизируют клетки-мишени, а затем клетки-киллеры присоединяются к Fc-фрагменту антитела и разрушают клетку-мишень. Киллерами могут быть НК-клетки, моноциты/макрофаги, гранулоциты.

Клеточный иммунный ответ реализуется аналогично. В реакциях участвуют 2 типа Т-лимфоцитов - ЦТЛ или Т_ГЗТ-ЛФ, которые распознают АГ на поверхности АПК (дендритной клетки или м/ф) на фоне HLA–1. В распознавании участвуют Тх–1. Распознавание антигена Т-клетками происходит с помощью рецептора TCR, который как уже говорилось, на ЦТЛ ассоциирован с молекулой (корецептором) CD8, на Т_ГЗТ-лимфоцитах - с СD4.

Т-хелперы 1-го типа секретируют цитокины – (ИЛ-2, 7, 9, 12, 15, ИФ-g, ФНО), стимулирующие в лимфоузлах и селезенке размножение и созревание Т-ЛФ (ЦТЛ или Т_ГЗТ-клеток) в зрелые клетки.

Клоны CD8+-ЦТЛ нарастают быстро, клоны CD4+-Т_ГЗТ-лф – медленно.

Часть Т-клеток превращается в Т-клетки памяти с фенотипом (соответственно) CD4+ или CD8+, морфологически, в отличие от В-ЛФ они не меняются.

Конечной стадией клеточного иммунного ответа является деструкция антигена несколькими путями:

À цитолиза клеток-мишеней лимфоцитами с помощью белков – перфоринов, образующих поры в клеточной мембране. Перфорины содержатся в гранулах NK-кл и ЦТЛ, в присутствии Са²⁺образуют трансмембранный канал на мембране кл.-мишени, по структуре близки к С9.

- индукции апоптоза (из гранул ЦТЛ® гранзимы, это сериновые эсте- разы, проникающие в клетки-мишени ч/з “перфориновые” поры, они активируют гены, кодирующие Е для фрагментации ДНК или дезинтеграции содержимого клетки).

- фагоцитоза кл-к – мишеней (при участии в иммунном ответе клеток воспаления -Т_ГЗТ и соответственно реакции ГЗТ). Т_ГЗТ-лф ч/з секретируемые цитокины (ИФ-γ и МИФ) привлекают м/ф и нейтрофилы в очаг иммунного воспаления и активируют их. Активированные макрофаги и нейтрофилы фагоцитируют клетки-мишени.