Фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI определяется липофильностью. Липофильность блокаторов рецепторов АТI характеризует не только стабильную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РАПС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан – наиболее липофильным.
Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI представлена в таблице 2.
Таблица 2
Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI
ЛС | Биодос-тупность, % | Тмакс. ч. | Т ½ ч. | Метаболизм в печени | Экскреция % | |
Печеночная | Почечная | |||||
Валсартан | 2-4 | 6-7 | 20% | |||
Ирберсартан | 60-80 | 1,5-2 | 11-15 | 20% с участием цитохрома Р и 50 | > 75 | |
Кандесартан | 100% с участием цитохрома Р и 50 | |||||
Лозартан | 1,2 | 6-7 | с участием цитохрома Р и 50 | |||
Талмисартан | 42-58 | 0,5-1 | 12% | > 98 | < 1 | |
Эпросартан | 1,2 | 5-9 | 10% |
Первые блокаторы АТI характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10-35%); новые ЛС отличаются улучшенной стабильной биодоступностью (50-80%). После приема внутрь максимальная плазменная концентрация Тмакс. достигается через 2 часа; при длительном регулярном применении стационарная концентрация устанавливается через 5-7 дней. Объем распределения блокаторов рецепторов АТI различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение.
|
|
Все блокаторы рецепторов АТI характеризуются большим Т ½ периодом полувыведения – от 9 до 24 часов. Их фармакодинамический Т ½ превышает фармакокинетический Т ½, так как на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям, кратность приема блокаторов рецепторов АТI составляет 1 раз в сутки. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности, максимальной концентрации лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение билиарной экскреции их. Поэтому они противопоказаны пациентам с билиарной обструкцией или тяжелой почечной недостаточностью.
У пациентов с легкой или средне-тяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования блокаторов рецепторов АТI не требуется. У пожилых больных могут наблюдаться увеличение биодоступности, удвоение максимальной плазменной концентрации, увеличение Т ½. Дозы у пожилых не снижают, они подбираются индивидуально.
В основополагающем исследовании LIFE у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка гипотензивная терапия на основе лозартана в сравнении с терапией на основе атенолола, при одинаковой степени снижения артериального давления, снизила на 13% частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин. Основной вклад в этот результат в дело снижения частоты первого инсульта на 25% в группе лозартана в сравнении с группой атенолола.
|
|
В контролируемых исследованиях показано, что такие блокаторы АТ1, как валсартан, ирберсартан, кандесартан, лозартан, телмисартан и эпросартан вызывают значительную регрессию гипертрофии левого желудочка у больных АГ. По способности вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка блокаторы АТ1 - рецепторов сравнимы с ингибиторами АПФ и антагонистами кальция длительного действия, а также превосходят бета-адреноблокаторы (атенолол).
Данные ряда завершенных исследований CALM, JDNT, RENAAL и ABCD-2V дают основание считать, что такие антагонисты АТ1 – рецепторов, как ирберсартан, валсартан, кандесартан и лозартан могут служить альтернативой ингибиторам АПФ при лечении диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа II.
В настоящее время можно считать доказанным как связь между АГ и риском деменции, так и необходимость стойкого снижения АД до целевых значений для успешной профилактики. Как явные инсульты, так и повторные мелкие нарушения мозгового кровообращения без очевидной очаговой симптоматики являются ведущими причинами деменции сосудистого генеза. Метаанализ показал, что антагонисты АТ1 – рецепторов на 24,4% превосходят другие классы антигипертензивных препаратов по профилактике первичного инсульта. Исследование MOSES продемонстрировало преимущество эпросартана в 25% перед антагонистом кальция, нитрендипином в отношении профилактики повторных инсультов. В этом же исследовании показан протективный эффект эпросартана в отношении деменции.
В то же время, имеется очевидная связь между наличием АГ и состоянием когнитивной функции у пациентов, не имеющих инсульта или ТИА в анамнезе, включая молодых лиц. Исследование OSCAR показало, что терапия эпросартаном (теветеном) у пациентов с артериальной гипертензией старше 50 лет в течение 6 месяцев приводит к улучшению когнитивной функции на фоне значительного снижения систолического АД.
Учитывая высокую антигипертензивную активность и хорошую переносимость этих ЛС, ВОЗ включила антагонисты АТ1 – рецепторов в число ЛС первого ряда лечения больных с АГ.
Таким образом, учитывая уникальный спектр эффектов антагонистов АТ1 – рецепторов и превосходную переносимость, а также патогенетически обоснованную необходимость фармакологической коррекции нарушений в ренин-ангиотензиновой системе, назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II является залогом успешного лечения АГ у разных категорий больных, независимо от пола, возраста, расы, а также сопутствующих заболеваний и клинических состояний, таких как:
· сахарный диабет;
· метаболический синдром;
· болезни почек;
· микроальбуминурия;
· почечная недостаточность;
· инфаркт миокарда в анамнезе;
· фибрилляция пресердий (параксизмальная форма/профилактика);
· инсульт в анамнезе;
· систолическая дисфункция левого желудочка;
· обструктивные заболевания легких.