Блокаторы рецепторов ангиотензина II

В 1982 г. японские исследователи Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80-х начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты II в отношении АТ₁-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.

Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТ_II.

Другой путь снижения действия АТ_II – селективная блокада рецепторов АТ_I, что также стимулирует АТ₂-рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ₁ – рецепторы.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТ_II, выполняющих разные функции АТ₁ и АТ₂.

АТ₁

· вазоконстрикция;

· стимуляция синтеза и секреция альдостерона;

· канальцевая реабсорбция Na⁺;

· снижение почечного кровотока;

· пролиферация гладких мышечных клеток;

· гипертрофия сердечной мышцы;

· усиление высвобождение норадреналина;

· стимуляция высвобождения вазопрессина;

· торможение образования ренина;

· стимуляция жажды.

АТ₂

· вазодилатация;

· натрийуретическое действие;

· высвобождение NO и простациклина;

· антипролиферативное действие;

· стимуляция апоптоза;

· дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.

Рецепторы АТ₁ локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ₁ реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ₂ также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ₁ так и АТ₂. При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ₂, в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТ_II обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ₁, тем самым блокируют вредные эффекты АТ_II.

В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов – один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).

Прямой механизм фармакологических эффектов блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются АТ₁-ангиотензиновыми рецепторами.

Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ₁-рецепторов, которая ведет к образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эффекторные пептиды РААС в условиях блокады АТ₁-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ₂ - АТ₃ - АТ₄ и АТ_х-рецепторов (табл. 1)

Таблица 1

Фармакологические эффекты АТ₁-блокаторов, связанные с блокадой

АТ₁-рецепторов и косвенной стимуляцией АТ₂-рецепторов

Эффекты связанные с блокадой АТ1-рецепторов	Эффекты связанные с блокадой АТ2-рецепторов
- Ослабление вазоконстрикции	- Вазодилатация
- Ослабление вазоконстрикции эфферентных артериол и снижение гидравлического давления в почечных клубочках	-Вазодилатация афферентных артериол, увеличение эффектного почечного плазмотока
- Уменьшение секреции альдостерона	- Натрийуретическое действие
- Уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах	- Дифференцировка и рост эмбриональных клеток
- Уменьшение освобожденного антидиуретического гормона	-Стимуляция апоптоза
- Торможение или обратное развитие гипертрофии кардиомиоцитов	- Торможение пролиферации и миграции эндотелиальных и гладкомышечных клеток
- Торможение или обратное развитие кардиомиофиброза	- Торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов, а также синтеза межклеточного матрикса и торможение активности коллагеназы
- Уменьшение высвобождения эндотелина-1	- Другие антипролиферативные эффекты
- Уменьшение секреции кортизола в ответ на АКТГ	- Регенерация тканей нейронов и других клеток
- Уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов	- Активация кининогена (увеличение брадикинина)
- Торможение активности центрального звена симпатической нервной системы	- Высвобождение оксида азота, простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации
- Уменьшение образования супероксид-аниона
- Повышение тонуса блуждающего нерва
- Уменьшение синтеза ангитензиногена в печени
- Увеличение синтаза ренина (по механизму отрицательной обратной связи) и повышение уровней ангиотензина II, III, IV

По химическому строению блокаторы рецепторов АТ_II относятся к 4 группам:

· бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирберсартан);

· небифениловые тетразолы (телмисартан);

· небифениловые нететразолы (эпросартан);

· негетероциклические производные (валсартан).

Одни блокаторы рецепторов АТ II являются фармакологически активными (телмисартан, ирберсартан, эпросартан); другие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан).

Фармакологически блокаторы рецепторов АТ₁, различаются по схеме связывания с рецепторами и характером связи. Лозартан характеризуется самой невысокой силой связывания с рецепторами АТ₁, его активный метаболит связывается в 10 раз сильнее лозартана. Сродство новых блокаторов рецепторов АТ_I в 10 раз больше, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом.

Антагонисты рецепторов АТ_I блокируют эффекты АТII, опосредуемых через АТ_I – рецепторы сосудов и надпочечников, так же, как спазм артериол, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки миокарда. Кроме того, данные ЛС взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствуют высвобождению норадреналина в симпатическую щель, и тем самым предотвращает сосудосуживающий эффект симпатической нервной системы. В результате блокады рецепторов АТ_I они вызывают системную вазодилатацию и снижение ОПС без увеличения частоты сердечных сокращений; натрийуретический и диуретический эффекты. Кроме того, блокаторы рецепторов АТ_I оказывают антипролиферативное действие, прежде всего, в сердечно-сосудистой системе.

Механизм гипотензивного действия блокаторов рецепторов АТ_I сложен и складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ II, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Почти все блокаторы рецепторов АТ II проявляют гипотензивный эффект при приеме 1 р/сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 часов.

Антипролиферативное действие блокаторов рецепторов АТ, обуславливает органопротективные эффекты: кардиопротективный – за счет реверсии гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки; улучшение эндотелиальной функции сосудов.

Эффекты, оказываемые на почки блокаторами рецепторов АТ, близки к таковым ингибиторов АПФ, но существуют некоторые отличия. Блокаторы рецепторов АТ_I, в отличие от иАПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и не изменяют существенно скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение внутриклубочкового давления и фильтрационной фракции и достигается ренопротективный эффект. Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты блокаторов АТ_I.

У больных с АГ и ХПН блокаторы рецепторов АТ_I поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие блокаторов рецепторов АТ_I проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.

Лозартан выделяется среди АТ_I блокаторов уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты, подавляя транспорт уратов в проксимальных почечных канальцах, т.е. оказывает урикозурическое действие.

Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов блокаторов рецепторов АТ_I от эффектов ИАПФ:

· более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТ II (тканевое действие);

· усиление влияния АТ II на рецепторы АТ₂, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты;

· более мягкое влияние на почечную гемодинамику;

· отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой системы.