Функциональная организация иммунной системы

Лекция № 1.

Общая иммунология.

Функциональная организация иммунной системы.

Иммунная система имеет сложную организацию, которую можно рассматривать на трех уровнях:

1. органный уровень. Выделяют центральные органы иммунной системы – костный мозг, тимус; и периферические – лимфатические узлы, миндалины, аппендикс, селезенка, лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками(MALT) – это пейеровы бляшки и солитарные фолликулы.
2. клеточный уровень. Функционально все клетки делятся на 4 группы:
• антигенпредставляющие клетки(дендритные многоотросчатые клетки – около видов, макрофаги, В - лимфоциты)
• регуляторные клетки. (Т – индукторы, Т – хелперы). Клеток Т – супрессоров не существует, но существуют клетки, обладающие супрессорной активностью(один из типов Т - хелперов).
• Эффекторные клетки(В – лимфоциты, которые дифференцируются в плазматические клетки; Т – киллеры или цитотоксические Т- лимфоциты, NK – клетки, макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы).
• Клетки памяти. Их 4 типа

Memory СD4⁺ T – cells

Memory CD8⁺ T – cells

Memory B – cells. Эти три типа обеспечивают память на всю жизнь.

Long – lived plasma cells – обеспечивают память на 1,5 года.

Особенности клеток иммунной системы:

1. генерализованность по организму, постоянная рециркуляция по кровотоку, лимфотоку, биологическим жидкостям и тканям.

2. способность распознавать, то есть взаимодействовать с другими клетками и молекулами по принципу лиганд – рецептор.

3. клонированность – это разделение лимфоцитов на группы, генетически запрограммированные к конкретному лиганду(АГ).

4. способность к непрерывным реорантировкам в геноме(изменения в геноме), что необходимо для достижения нужного уровня специфичности молекул.

5. умение запоминать факты встречи с АГ на всю жизнь.

3. молекулярный уровень. Выделяют 4 группы молекул, важных для функционирования иммунной системы.

Это молекулы, определяющие специфичность иммунного ответа:

• антигенраспознающие рецепторы – T and B – cells.
• HLA – молекулы – белки гистосовместимости. Очень интересуют область трансплантологии.
• Иммуноглобулины(АТ)

Адгезивные молекулы, которые обеспечивают межклеточные молекулярные взаимодействия:

• ?????????????????????

Иммуноцитокины, иммунолемокины – это гормоны иммунной системы:

• интерлейкины(описано 27)
• колониестимулирующие факторы
• факторы некроза опухолей
• интерфероны

различные молекулы, участвующие в иммунологических реакциях:

· белки комплемента

· острофазные белки

· продукты обмена арахидоновой кислоты

· ферменты, катионные белки.

Механизмы иммунитета(2 типа):

1. неспецифическая резистентность:

· физиологические барьеры(кожа, мерцательный эпителий, сальные и потовые железы, пищеварительные секреты)

· нормальная микробиологическая оболочка(на коже, в глазах, носу, во рту)

· фагоцитоз

· комплемент

монооксигеназная система печени

· система естественной цитотоксичности – NK – клетки и интерферон

· система острофазных белков

· естественные антитела(IgM)

· toll – receptor

· IgA –на слизистых

· Лизоцим

2. специфические иммунные ответы. Выделяют два гуморальных ответа и два Т – клеточных:

· простой В – ответ

· В – ответ с формированием В – клеток памяти

· Т – ответ с формированием CD4+T – памяти

· Т – ответ с CD8+T – клеток памяти.

Каждая субпопуляция клеток определяется определенными маркерами. У всех Т – лимфоцитов есть СД3+, Т – хелперы имеют маркеры СД4, СД8+ - Т- киллеры, СД16+ - NK – киллеры.

Лекция № 2.

Система комплемента.

Структура системы комплемента:

1. белки – активаторы(начальные компоненты) – C1qrs, C2, C3, C4.

2. белки конечной последовательности(терминальные компоненты) – С5, С6, С7, С8, С9.

3. факторы альтернативного пути активации – D_i, B_i, P.

4. белки ингибиторы и активаторы:

· имеющие ферментативную активность – фактор I, C3b – инактиватор, карбоксипептидазы.

· Связывающие и конкурирующие белки – С4вр(С4 – связывающий протеин), витронектин или S – белок, C1 – INH (C1 - ингибитор), фактор Н, DAF(CD55 – фактор, усиливающий гниение), CD59, MCP(CD46).

C2b инактивируется C4BP and DAF, C3b инактивируется CR1 b фактор Н.

5. рецепторы к белкам комплемента. Обозначаются CR – complement receptor.

· CR1(CD35)

· CR2(CD21)

· CR3(CD11b, CD18)

· CR4(CD11c, CD18)

Система комплемента представляет собой около сорока связанных функционально плазменных белков: компонентов, факторов регуляторных белков и рецепторов. Они способны к последовательной активации по форме каскада с конечным неспецифическим цитотоксическим эффектом по отношению к бактериям, грибам, вирусам, опухолевым клеткам, клеткам трансплантанта и другим.

Комплемент входит в состав мегасистемы Хагемана, наряду со свертывающей системой крови, фибринолитической и кинин – калликреиновой системой.

Фрагменты – это продукты расщепления компонентов: C3a, C3b и т. д. Если фрагмент инактивируется, то добавляют букву I: С3ai; белки с ферментативной активностью обозначаются линией над буквой Д^-, С4α, С4β – это отдельные цепи в молекулах пептидов.

Биосинтез белков комплемента идет в печени, эпителии тонкого кишечника, костном мозге, селезенке и макрофагах.

Синтез и потребление, активация и ингибирование находятся в лабильном равновесии и жестко регулируются. В некоторых случаях полипептидные цепи одного компонента С1, С8 синтезируются отдельно и собираются непосредственно перед секрецией как бинарное оружие. Синтез комплемента в эмбриональный период начинается с 6 недели развития, а на 10 неделе уже регистрируется цитотоксическая активность.

Механизмы активации комплемента:

1. классический путь – зависимый от иммунных комплексов

2. лектиновый – близок к классическому

3. альтернативный – зависимый от фактора Р

4. протеазный – близок к альтернативному, но не зависит от фактора Р.

Классический путь активации.

Запускается комплексом антиген + антитело(иммунный комплекс - ИК), то есть требует наличия в данный момент специфического иммунного процесса. Он может запускаться комплексом антиген + С – реактивный белок, либо маннозосвязывающим лектином(лектиновый путь) – MBL. Прикрепляясь к поверхности клетки – мишени(*: бактерия), антитело первоначально меняет то, что должно быть уничтожено впоследствии комплементом. Соединение антитела с антигеном приводит к изменению пространственной конфигурации антитела, что делает возможным дальнейшую фиксацию на нем С1q.

Однако для прочной фиксации необходима 1 молекулаIgM или 2 молекулы IgG. Другие классы Ig не активируют комплемент.

С1 компонент комплемента состоит из трех компонентов: C1q, C1r, C1s.

C1q - мономер, C1r – димер(препротеаза C1s), C1s – димер(препротеаза для С2 и С4).

Внешне молекула C1qrs имеет форму тюльпана.

Физиологические и патологические эффекты фрагментов активированного комплемента.

С2а – кининоподобная субстанция, которая раздражает болевые рецепторы.

С4а – вызывает сильное расширение капилляров и сильный отек ткани

С3b – стимуляция адгезии и опсонизации

С3а, С5а – анафилотоксины 1 и 2 соответственно, они стимулируют хемотаксис клеток в очаг воспаления, вызывая спазм гладких мышц, повышение проницаемости капилляров, дегрануляцию тучных клеток(например за счет гистамина). С5а более агрессивный фрагмент, чем С3а. С5а обладает потенциальной способностью к цитолизу(образуется много кислородзависимых радикалов).

С5b6789…9 – вещество, имеющее форму полого цилиндра, с липидсвязывающими центрами, это мембранатакующий комплекс. Цилиндр с диаметром отверстия 10 нм, которое за счет липидсвязывающих центров способен фиксироваться на мембране клетки – мишени, пробуравливать ее, вследствие чего содержимое клетки вытекает наружу(точнее в клетку входят ионы натрия и вода).

Основные функции комплемента.

1. микробицидная – направлена против бактерий, вирусов, грибов

2. цитолитическая – против опухолевых клеток трансплантантов, при патологии – против собственных(при дефектах регуляции и укусах насекомых или рептилий).

3. участие в воспалении – С2а, С3а, С4а, С5а

4. активация фагоцитарной реакции: хемотаксиса, опсонизации, адгезии и поглощения. Главный фрагмент –C3b, но хемотаксис стимулируется также С3а иС5а.

5. взаимодействие с другими частями мегасистемы Хагемана: 12 фактор свертываемости – способен активировать систему комплемента по альтернативному пути.

Калликреин, плазмин, тромбин – активируют С3, С4, С5, В.

6. участие в регуляции иммунного ответа

7. участие в аллергических реакциях – анафилотоксины.

Лекция № 3.