Всасывание лекарственных веществ

Термином «всасывание» обозначают процесс поступления лекарственного вещества из места его введения в кровь. Всасывание или абсорбция лекарственных веществ зависит от многих факторов. Это, прежде всего путь введения, растворимость лекарственного вещества, характер лекарственной формы, интенсивность кровотока в месте введения и т. д. При внутрисосудистом введении лекарств (в вену, в артерию) говорить о всасывании не приходится, т. к. лекарство вводится прямо в кровь. Однако при любом пути введения лекарство должно проникнуть через ряд биологических мембран для того, чтобы достичь своего места действия. Биологические мембраны в организме достаточно многообразны. Однако, согласно мнению А. Альберта (1989), все мембраны можно разделить на четыре типа.

Мембраны первого типа встречаются наиболее часто. Они представляют собой двойной слой фосфолипидов, по обе стороны которого располагается по одному слою белковых молекул. Толщина такой мембраны примерно 5 нм. Через мембраны первого типа транспорт веществ осуществляется путем простой диффузии. Транспорт идет без затраты энергии, за счет разницы концентраций по обе стороны мембраны. Наиболее легко через такие мембраны диффундируют вещества, хорошо растворимые в жирах. На транспорт веществ через мембраны этого типа большое влияние оказывает степень ионизации вещества: чем выше степень ионизации, тем хуже идет транспорт. Степень диссоциации того или иного вещества определяется его константой диссоциации рКа. Она равна значению РН среды, при котором 50% молекул диссоциированы.

Мембраны второго типа отличаются от мембран первого наличием в них специальных переносчиков, обеспечивающих облегченную диффузию. Для переносчиков характерна высокая специфичность. Облегченная диффузия идет без затраты энергии. Таким путем проникают: холин, многие аминокислоты, пуриновые и пирамидиновые основания и некоторые другие соединения.

Мембраны третьего типа, наиболее сложные из всех, способны переносить вещества против градиента концентрации. Эта система транспорта требует затраты энергии. Эти мембраны осуществляют транспорт ионов К⁺ и Na⁺ в клетках млекопитающих. Такие мембраны осуществляют всасывание и выделение ионизированных и неионизированных веществ в почечных канальцах, с помощью таких мембран происходит накопление иода в щитовидной железе. Часто эти мембраны бывают вкраплены в мембраны первого типа.

Мембраны четвертого типа отличаются от таковых первого типа наличием пор, через которые могут фильтроваться определенные вещества. Такие мембраны имеются, например, в почечных клубочках. Размеры этих пор около 3 нм. Процесс фильтрации идет без затраты энергии.

Пиноцитоз. Особым видом транспорта через мембраны является пиноцитоз. При этом происходит инвагинация (втягивание) мембраны внутрь клетки, с последующим образованием пузырька (везикулы). Этот пузырек заполнен межклеточной жидкостью с находящимися в ней молекулами; веществ, в том числе и крупными. Пузырек мигрирует по цитоплазме до противоположной стенки клетки и аналогичным механизмом содержимое кутикулы выводится в межклеточное пространство. Иногда везикула под влиянием ферментов лизосом распадается, а крупные молекулы распадаются на свои субъединицы (моносахара, аминокислоты, жирные кислоты) и используются клеткой как источник энергии. Пиноцитоз протекает с затратой энергии.

Таким образом, все виды транспорта веществ, в том числе и лекарственных, через биологические мембраны можно разделить на два вида:

пассивный транспорт;

активный транспорт.

К пассивным видам транспорта веществ через биологические мембраны относятся:

диффузия;

облегченная диффузия;

фильтрация.

Для этих видов транспорта характерно:

перемещение молекул вещества из области с относительно высокой концентрацией его в область с относительно малой концентрацией;

скорость транспорта пропорциональна градиенту концентраций по обе стороны мембраны;

транспорт прекращается, когда концентрации по обе стороны мембраны будут равны;

пассивный транспорт осуществляется без затраты энергии.

К активным видам транспорта относятся:

активный транспорт с участием белков переносчиков;

пиноцитоз.

Активный транспорт обеспечивает, прежде всего, перенос через мембраны гидрофильных полярных молекул (глюкозы, аминокислот) и ряда ионов (натрия, калия, магния, кальция). Для краткости такие системы часто называют насосами, например калий-натриевый насос.

Для активных видов транспорта веществ через мембраны характерно:

возможность переноса веществ против градиента концентраций;

активные виды транспорта идут с затратой энергии, которая получается за счет метаболизма клетки.

Основным местом всасывания лекарств при приеме внутрь является слизистая оболочка тонкого кишечника. Основным механизмом всасывания в тонком кишечнике является диффузия. Фильтрация не имеет практически значения, а активный транспорт играет незначительную роль.

Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, подвергаются метаболизму в желудочно-кишечном тракте, а затем в печени. Этот вид метаболизма носит название пресистемный метаболизм, т. е. метаболизм до попадания веществ в системный кровоток.

Показателем, характеризующим процесс всасывания, является константа скорости всасывания K_вс или константа абсорбции К_а. Это величина постоянная для данного препарата при данном пути введения и показывает, какая часть или до­ля вещества всасывается в единицу времени: Величина эта имеет размерность, обратную времени, и выражается в часах или минутах в минус первой степени.

Кинетика препарата в крови является одним из основных вопросов фармакокинетики, так как лекарственное действие во многих случаях зависит от концентрации препарата в кровь. Это, например, относится к химиотерапевтическим средствам. В этом случае даже можно установить минимальную терапевтическую концентрацию лекарства в крови.

Основными понятиями, характеризующими концентрацию лекарственного вещества в крови, являются:

Максимальная концентрация лекарственного препарата в крови — С_макс и выражается в мкг/мл или мг/л.

Время достижения максимальной концентрации лекарственного препарата в крови Т_макс - выражается в часах или минутах.

Время (период) полувыведения лекарственного препарата из крови. Эта величина обозначается как Т_50% или Т_1/2.

Этот показатель свидетельствует с снижении максимальной концентрации лекарственного препарата в крови на 50%. Период полувыведения у различных препаратов может быть весьма различен. Например: период полувыведения новокаина = 0,1 часа, норсульфазола = 4 часам, карбамазепина = 12 - 20 часам, сульфодиметоксина = 20 - 48 часам. Всосавшись в кровь, лекарственное вещество частично находится в свободном состоянии, а частично связывается с белками, главным образом с альбуминами крови. Часть препарата, связавшаяся с белками крови, как правило, теряет свою биологическую активность. Поэтому действие лекарственных препаратов чаще всего коррелирует не с общим количеством препарата в крови, а с количеством свободного препарата. Это особенно четко проявляется для препаратов, хорошо связывающихся с белками крови. Например, хинидин связывается с белками крови на 70—80% и для него отмечена четкая зависимость между уровнем свободного препарата крови и его влиянием на электрокардиограмму. Однако для слабо связывающихся с белками лекарственных препаратов (например, новокаин, связывающийся на 15% или дигоксин - на 10%) интенсивность эффекта удовлетворительно коррелирует с общим количеством препарата. Связывание лекарств с белками крови является обратимым процессом и когда, свободная часть лекарства экскретируется, метаболизируется или захватывается тканями, то происходит диссоциация комплекса белок - лекарство и концентрация свободного препарата в крови возрастает. Обычно концентрации лекарств, которые возникают в крови при применении терапевтических доз, не вызывают насыщения белков крови. Однако такая ситуация может возникнуть при применении очень больших доз, например, при введении пенициллина десятками миллионов ЕД. Для некоторых препаратов предел насыщения белков крови может быть достаточно низок, например, вальпроевая кислота может дать насыщение белков крови при терапевтических дозах. Насыщение белков крови представляет серьезную опасность, так как при наступлении насыщения белков крови следующая доза препарата вызовет резкое повышение концентрации свободного препарата в крови, что может вызвать побочные и токсические явления.

Существуют некоторые различия связывания лекарств с белками крови в связи с видовыми, индивидуальными и возрастными различиями.

Связывание лекарственных препаратов с белками крови имеет большое значение для фармакотерапии:

1. Комплекс белок — лекарственный препарат — это депо, откуда пополняется уровень свободного препарата в крови.

2. Комплекс белок — лекарство не выводится почками путем фильтрации. Лекарственные вещества, хорошо связывающиеся с белками, более длительное время находятся в крови.

3. Связывание лекарственных препаратов с белками необходимо учитывать при комбинированной терапии. Это особенно важно, когда комбинируемые препараты имеют одни и те же места связывания в молекулах белка. В этом случае возможно вытеснение одного лекарственного препарата другим. Например, бутадион при совместном применении с антикоагулянтами непрямого действия способен вытеснять антикоагулянты из связи с белками, приводя к резкому повышению свободной фракции этих препаратов в крови, что может вызвать резкое понижение свертываемости крови. Антикоагулянты в свою очередь могут вытеснять из связи с белками крови сульфаниламиды, повышая при этом их антимикробное действие и токсичность. Одновременное назначение антимикробных и антидиабетических сульфаниламидов может привести к вытеснению из связи с белками антидиабетических сульфаниламидов и вызвать гипогликемию.